シスプラチン耐性がんに有効な新規複核白金錯体と核酸との相互作用に関する研究

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13672265
• Research Institution: Osaka University of Pharmaceutical Sciences
• Principal Investigator: 千熊 正彦 大阪薬科大学, 薬学部, 教授 (50025699)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 齋藤 睦弘 大阪薬科大学, 薬学部, 講師 (90186974)
• Keywords: シスプラチン / 白金錯体 / 核酸 / 核酸塩基 / 複核錯体 / 薬剤耐性 / 制がん剤 / アポトーシス

Research Abstract

本研究は,シスプラチン耐性がん細胞に有効な新規複核白金錯体を合成し、それらと核酸の結合様式、並びにがん細胞が薬剤耐性を獲得する際に重要な役割を果たすといわれる生体チオールとの相互作用を、各種分光法および電気泳動法などにより解析し、単核錯体シスプラチンの場合と比較し、なぜ複核錯体が耐性がんに有効であるのかを明らかにすることを目的とする。本年度得られた成果は次のようにまとめられる。
(1)ピラゾールなどアゾール化合物並びに水酸化物イオンをそれぞれ架橋配位子とする二核白金錯体を合成し、NMR法、IR法などによりキャラクタリゼーションを行った。
(2)複核白金錯体が、複核構造を保ったまま核酸や核酸塩基と配位結合することをアガロースゲル電気泳動法、NMR法およびキャピラリー電気泳法などにより証明した。
(3)核酸と白金錯体との相互作用研究に有用なアガロースゲル電気泳動法の測定条件を比較検討し、白金錯体の結合した核酸の回収には限外ろ過法が優れていることを明らかにした。
(4)ヒト白血病細胞L1210およびシスプラチン耐性L1210において、細胞内グルタチオン濃度が異なることを見いだした。また、複核錯体はアポトーシスを誘導することをアガロースゲル電気泳動法およびセルアナライザー法により確認した。
(5)核酸に白金錯体を結合させた後、発蛍光インターカレーターを反応させ、本年度購入した分光蛍光光度計を用いて測定中であるが、本複核白金錯体は核酸と配位結合する前に、弱い相互作用を行うことを見いだしたので、それらを含めて現在検討中である。
(6)海外共同研究者のReedijk教授(オランダ)は11月に我々の研究室に来られ、その際互いの研究成果の交換を行った。本研究成果を含む同教授の講演が、日本薬学会近畿支部主催で大阪薬大において行われた。

Research Products

• [Publications] 千熊正彦: "二核錯体を含むシスプラチン関連白金(II)錯体と核酸との相互作用"Biomedical Research on Trace Elements. 12・2. 118-127 (2001)
• [Publications] Seiji Komeda: "A novel isomerization on interaction of antitumor-active azole-bridged dinuclear platinum(II) complexes with 9-ethylguanine. Platinum(II) atom migration from N2 to N3 on 1,2,3-triazole"Journal of American Chemical Society. 124(accepted)(Web上で公開中). (2002)