環状過酸化構造を有する新規合成マラリア治療薬の創製とその分子標的の解明

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13672286
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 金 惠淑 岡山大学, 大学院・自然科学研究科, 講師 (70314664)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 綿矢 有佑 岡山大学, 大学院・自然科学研究科, 教授 (90127598)
• Keywords: 熱帯熱マラリア / 薬剤耐性マラリア / 環状過酸化物 / 新規抗マラリア薬

Research Abstract

多剤耐性熱帯熱マラリア原虫の出現と拡散により、新規抗マラリア薬の開発は緊急課題である。しかしながら、天然物や有機合成化合物のランダムスクリーニングにより抗マラリア活性を有する化合物を選抜する現在の方法は偶然性に依存する部分が多く、様々な問題を含んでいる。既存の抗マラリア薬に対するマラリア原虫の耐性分子と分子標的を解析し、その解析結果から耐性を克服する薬剤を開発する私の手法は、科学的、及び経済的にも優れた結果が得られる。また、マラリア原虫特有の生物学的特徴を明確にすることにより、マラリアの生物学・生化学・分子生物学等の基礎研究の面で大いに貢献できる。
本研究は、熱帯熱マラリア原虫の薬剤耐性を克服できる新しい抗マラリア薬開発のための分子標的の同定を研究目的とする。今年度は下記のように研究を実施した。
1.1,2,4,5-テトラオキサシクロアルカン類化合物、N-89をリードとする新規化合物を見出した:2001年8月、我々は化合物N-89をリードとする下記の最適化合物(N-251)を新たに合成した。N-251の薬効はN-89よりも優れ、且つ溶解性は100倍に向上した。
2.N-251の抗マラリア作用機序を解析した:N-251はマラリア原虫の生活史の特定部分(early trophozoite)を阻害し、マラリア原虫の増殖を阻害し、また、N-251作用によりマラリア原虫のグロビンの蓄積、即ちグロビンの分解を阻害することを見出した。これはN-89も同様の結果であった。環状過酸化物、N-251の抗マラリア作用機序は、マラリア原虫のヘモグロビンの分解課程を阻害し、マラリア原虫の栄養源獲得機構が阻害されたため、マラリア原虫に強い抗マラリア活性を示した。現在このN-251の特性に着目し、アフィニティ法のリガンドとして担体に固定化し、分子標的の探索(結合タンパク質の単離、精製、及び性質の解明等)を行う。

Research Products

• [Publications] Takasu, K., Inoue, H., Kim, H.-S., Suzuki, M., Shishido, M., Wataya, Y., Ihara M.: "Rhodacyanine dyes as antimalarials. 1.Antimalarial activity and toxicity of rhodacyanine dyes"J.Med.Chem.. (in press).
• [Publications] Hamada, Y., Tokuhara, H., Masuyama, A., Nojima, M., Kim, H.-S., Ono, K., Ogura, N., Wataya, Y: "Synthesis and Notable Antimalarial Activity of Acyclic Peroxides, 1-(Alkyldioxy)-1-(methyldioxy)cyclododecanes"J.Med.Chem.. (in press).
• [Publications] Shuto, S., Niizuma, S., Minakawa, N., Kim, H.-S., Wataya, Y., Matsuda, A.: "ew neplanocin analogs 12. An alternative synthesis of (6'R)-6'-C-methylneplanocin A(RMNPA), a novel potent anti-malarial agent"J.Med.Chem.. 43. 741-743 (2002)
• [Publications] Kamata, M., Ohta, M., Komatsu, K., Kim, H.-S., Wataya, Y.: "Synthesis, Fe(II)-induced degradation, and antimalarial activities of 1,5-diaryl-6,7-dioxabicyclo [3.2.2]nonanes : direct evidence for nucleophilic O-1,2-aryl shifts"Tetrahedron letters. 43. 617-620 (2002)
• [Publications] Kamata, M., Kudoh, T., Kaneko, I., Kim, H.-S., Wataya, Y.: "Fe(II)-mediated fragmentation of 1,4-diaryl-2,3-dioxabicyclo-[2.2.2]octanes through competitive single electron transfer pathway and Lewis acid pathway"Tetrahedron letters. 43. 617-620 (2002)
• [Publications] Iwasa, K., Moriyasu, M., Tachibana, Y., Kim, H.-S., Wataya, Y., Wiegrebe W., Bastow, K.F, Cosentino, L.M., Kozuka, M., Lee, K.-H.: "Simple isoquinoline and benzylisoquinoline alkaloids as potential antimicrobial, antimalarial, cytotoxic, and anti-HIV agents"Bioorg.Med.Chem.. 9. 2871-2884 (2001)
• [Publications] 綿矢有佑, 金 惠淑: "Progress in Medicine"ライフサイエンス・メディカ. 7 (2001)