2001 Fiscal Year Annual Research Report
酸化的ストレス時におけるシトクロムP450とストレス応答タンパク質の変動
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13672347
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| Research Institution | Showa University |
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Principal Investigator |
吉田 武美 昭和大学, 薬学部, 教授 (20138415)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
芦野 隆 昭和大学, 薬学部, 助手 (00338534)
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| Keywords | TNFα / IL-6 / MAPK / STAT / ヘムオキシゲナーゼ-1 / シトクロムP450 / LPS / BCG |
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| Research Abstract |
生体には酸化的ストレスに対する防御機構として、HO-1の誘導、またはCYPの下方制御が行なわれている。これらの生体内応答はサイトカインによる制御を受けているとされるが、ネットワークを形成するサイトカイン個々の機能を明確にすることは容易でない。本研究は個々のサイトカインの酸化的ストレス応答における役割を解明する目的で、IL-1α/β、IL-6およびTNFαの各KOマウスを用い、HO-1およびCYPの変動を指標に解析を行なった。その結果、LPSによるHO-1遺伝子の発現にはTNFαがBCGによるCYP遺伝子の発現にはIL-6が重要な役割を担っていることが明らかになり、更にこれらサイトカインのシグナル伝達を検討した。LPSによるHO-1遺伝子の発現は、転写因子AP-1の活性化が必要とされることから、AP-1を活性化させるMAPK系の活性化を検討した結果、TNFαKOマウスでは、Wildマウスに比較しp38およびJNKの活性化が明らかに減弱していた。以上の結果より、HO-1遺伝子発現にはTNFαが重要な働きを担い、そのシグナルはp38やJNKを介して伝達されていることが明らかとなった。一方、BCG投与によるCYPダウンレギュレーションはIL-6KOマウスでは起きなかったが、LPS投与ではIL-6KOマウスにおいてもCYPダウンレギュレーションが引き起こされた。そこで、IL-6にシグナル伝達に重要なSTAT1/3の活性化を検討したところ、IL-6KOマウスへのBCG投与によるSTAT1/3のリン酸化は認められなかった。しかし、LPS投与では、STAT3のリン酸化は引き起こされなかったが、弱いながらもSTAT1のリン酸化を上昇させていることが明らかとなった。以上の結果より、BCGとLPSのCYPダウンレギュレーション効果の違いはSTAT1リン酸化が一部関与していることが明らかとなった。
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