2002 Fiscal Year Annual Research Report
カルボシランデンドリマーを基本骨格としたベロ毒素中和剤の開発
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13672355
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| Research Institution | INTERNATIONAL MEDICAL CENTER OF JAPAN, RESEARCH INSTITUTE |
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Principal Investigator |
西川 喜代孝 国立国際医療センター研究所, 臨床薬理研究部, 室長 (40218128)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
名取 泰博 国立国際医療センター研究所, 臨床薬理研究部, 部長 (10164485)
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| Keywords | カルボシランデンドリマー / ベロ毒素、Stx / 阻害剤 / グロボ3糖 / 糖脂質 |
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| Research Abstract |
末端機能ユニット(Gb3の糖鎖部)数の異なるカルボシランデンドリマーの活性評価
カルボシランデンドリマーはケイ素原子を核に持ち、スペーサーを介して末端機能ユニットを結合した基本構造を持つ。平成13年度に、末端機能ユニットとして、ベロ毒素受容体であるGb3の糖鎖部(グロボ3糖)を9,18,36個有する第1、及び第2世代のカルボシランデンドリマーを新たに合成し、ベロ毒素(Stx)の細胞障害活性の中和活性、Stxに対する結合活性、の両活性について検討を行ってきた。今回これらのカルボシランデンドリマーも含め、これまでに合成してきた一連のカルボシランデンドリマーを用い、生体内におけるStxの毒性中和活性について比較検討を行った。マウスに致死量のStx2を単独投与または各化合物と共投与し、致死性の阻害活性について検討を行った。
その結果、合成した第0-3世代すべてのカルボシランデンドリマーのうちStxによる致死性を有効に阻害したのは、第1世代でグロポ3糖数が6個の化合物、第2世代でグロボ3糖数が18個の化合物の2種のみであった。両者に共通する構造上の特徴は、スペーサ-を介して左右対称にグロボ3糖を3個、および9個づつ有する点である(dumbbell型)。一方両化合物のStx1および2それぞれのB-subunitに対するKd値をBiacoreを用いて決定したところ、他の第1世代、第2世代のカルボシランデンドリマーと大きな差違は認められなかった。これらの結果は、末端機能ユニットとしてグロボ3糖を高度に集積させたカルボシランデンドリマーが、生体内においてStx中和活性を示すためには、Stxに対して高い親和性を持って結合するだけでは不十分であること、その構造中グロボ3糖は左右対称にdumbbell型に配置されていることが必要であること、を示している。現在、生体内で有効に作用するための最適構造を決定するために、dumbbell型を基本骨格とし、そこに存在しているスペーサーの長さ、末端のグロボ3糖数、などのfactorについて最適化を行いつつある。
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