時計遺伝子に着目した時間治療法の開発

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13672391
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 大戸 茂弘 九州大学, 大学院・薬学研究院, 助教授 (00223884)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 樋口 駿 九州大学, 大学院・薬学研究院, 教授 (40218699)
• Keywords: 生体リズム / 時間薬理学 / 時間薬物動態学 / 視交叉上核 / 時計遺伝子 / マウス

Research Abstract

体内時計の本体は、視神経が交差する視交叉上核(SCN)に位置し、時計遺伝子により制御されている。本研究では、時計遺伝子に着目した時間治療法を開発することを目的とし、薬物代謝酵素およびレセプターの日周リズムの成因としての時計遺伝子の役割およびそれらの相互関連について検討した。実験動物として自由摂食摂水・明暗周期(明期:0700-1900)条件下で飼育したICR雄性マウスを対象とした。また摂食条件を操作することにより、ステロイドのリズムパターンが異なる2種の動物を作成した。摂食条件としては、1日をとおして自由に摂食可能な群、1日の中で特定の時間(0900-1700)にのみ摂食可能な群の2条件を設定した。肝臓における時計遺伝子の発現は、休息期後半に高値、活動期後半に低値を示す有意な日周リズムが認められ、コルチコステロンの日周リズムと強く相関していた。肝臓における薬物代謝酵素の発現を制御しているmDBP遺伝子の発現も、時計遺伝子やコルチコステロンの日周リズムと相関していた。一方、IFNレセプター遺伝子の発現は、時計遺伝子やコルチコステロンの日周リズムと逆相関関係を示した。これらの遺伝子の日周リズムは摂食条件を操作することによりそのリズムの位相が約12時間シフトした。その他の遺伝子の日周リズムについても現在検討を行っている。

Research Products

• [Publications] Shigehiro Ohdo et al.: "Changing the dosing schedule minimizes the disruptive effects of interferon on clock function"Nature Medicine. 7・3. 356-360 (2001)
• [Publications] De-sheng Wang: "Effect of dosing schedule on pharmacokinetics of alpha interferon and anti-alpha interferon neutralizing antibody in mice"Antimicrobiol Agents and Chemotherapy. 45・1. 176-180 (2001)