2003 Fiscal Year Annual Research Report

機能性グルタミン酸トランスポーターブロッカーの開発

Research Project

Project/Area Number	13680681
Research Institution	Suntory Institute for Bioorganic Research
Principal Investigator	島本啓子 (財)サントリー生物有機科学研究所, 研究員 (70235638)
Keywords	グルタミン酸トランスポーター / ブロッカー / 高親和性リガンド
Research Abstract	グルタミン酸トランスポーターは神経終末やグリア細胞に存在し、シナプス間隙のグルタミン酸濃度を常に低濃度に維持する役割を担っている。我々は高親和性ブロッカーとして(X-BzA-TBOAs)を開発し、その生物活性を詳細に検討した。中でも(2S,3S)-3-[3{4-(trifluoromethyl)benzoylamino]-benzyloxy}aspartate(TFB-TBOA)が最も強いラベル化グルタミン酸取り込み阻害能を示した。COS-1細胞に一過性発現させたEAATl,EAAT2,EAAT3に対するTFB-TBOAの取り込み阻害のIC_<50>値は、各々22nM,17nM,300nMであり、L-TBOA(33μM,6.2μM,15μM)に比べて、大きく親和性が向上している。アフリカツメガエル卵母細胞に発現させた各サブタイプでの電気生理学的解析により、TFB-TBOAは全てのサブタイプに対してブロッカーとして働くことがわかったが、他のサブタイプに比べてEMT3に対する阻害は比較的弱かった。タンパクとの強い結合を反映してか、EAAT1に対するTFB-TBOAの阻害効果は30分以上も持続した。グルタミン酸受容体を始めとする各種受容体への作用も検討したが、他に顕著な活性を示す系はなく、TFB-TBOAはEAATに非常に選択的であることが確認できた。特にTBOAで見られた弱いNMDA受容体結合活性が消失したことは、複雑な生物標本での解析を明快にするものである。そこで、TFB-TBOAをマウスに脳内投与したところ、グルタミン酸の蓄積によるものと考えられる強い痙撃を誘発した。TFB-TBOAのみならずX-BzA-TBQA類はいずれも同様の強い活性をもつことから、現在、光親和性ラベル化や放射性ラベル化に向けた取り組みを行っている。

Research Products

(11 results)

All Other

All Publications (11 results)

[Publications] K.Takaoka: "Synthesis and photoreactivity of caged blockers for glutamate transporters"Bioorg.Med.Chem.Lett.. 13. 965-970 (2003)
[Publications] Y.Ohfune: "Stereocontrolled synthesis of a potent agonist of group II metabotropic glutamate receptors, (+)-LY354740, and its related derivatives"Tetrahedron Lett.. 44. 5431-5434 (2003)
[Publications] R.Sakai: "Isolation of N-methyl-D-aspartic acid-type glutaniate receptor ligands from Micronesian sponges"J.Nat.Prod.. 66. 784-787 (2003)
[Publications] T.Muratani: "Functional characterization of prostaglandin F2a receptor in the spinal cord for tactile pain (allodynia)"J.Neurochem.. 86. 374-382 (2003)
[Publications] R.Sakai: "Novel Betains from a Micronesian sponges Dysidea herbacea"J.Org.Chem.. 69. 1180-1185 (2003)
[Publications] M.Adachi: "L-glutamate in the extracellular space regulates endogenous D-aspartate homeostasis in rat pheochromocytoma MPT1 cells"Arch.Biochem.Biophys.. 424. 89-96 (2004)
[Publications] K.Shimamoto: "Characterization of novel L-threo-b-benzyloxyaspartate derivatives, potent blockers of the glutamate transporters"Mol.Pharmacol.. 65. 1008-1015 (2004)
[Publications] K.Takaoka: "Synthesis of Carbamate-type Caged Derivatives of a Novel Glutamate Transporter Blocker"Bioorg.Med.Chem.. (in press).
[Publications] Y.Shigeri: "Molecular pharmacology of glutamate transporters, EAATs and VGLUTs"Brain Res.Rev.. (in press).
[Publications] 茂里康: "興奮性神経伝達物質グルタミン酸トランスポーターの制御分子開発と機能解析"生化学. 75. 288-292 (2003)
[Publications] 茂里康: "グルタミン酸トランスポーターの薬理学"日薬理誌. 122. 253-264 (2003)

2003 Fiscal Year Annual Research Report

機能性グルタミン酸トランスポーターブロッカーの開発

Principal Investigator

島本 啓子 (財)サントリー生物有機科学研究所, 研究員 (70235638)

Research Products

[Publications] K.Takaoka: "Synthesis and photoreactivity of caged blockers for glutamate transporters"Bioorg.Med.Chem.Lett.. 13. 965-970 (2003)

[Publications] Y.Ohfune: "Stereocontrolled synthesis of a potent agonist of group II metabotropic glutamate receptors, (+)-LY354740, and its related derivatives"Tetrahedron Lett.. 44. 5431-5434 (2003)

[Publications] R.Sakai: "Isolation of N-methyl-D-aspartic acid-type glutaniate receptor ligands from Micronesian sponges"J.Nat.Prod.. 66. 784-787 (2003)

[Publications] T.Muratani: "Functional characterization of prostaglandin F2a receptor in the spinal cord for tactile pain (allodynia)"J.Neurochem.. 86. 374-382 (2003)

[Publications] R.Sakai: "Novel Betains from a Micronesian sponges Dysidea herbacea"J.Org.Chem.. 69. 1180-1185 (2003)

[Publications] M.Adachi: "L-glutamate in the extracellular space regulates endogenous D-aspartate homeostasis in rat pheochromocytoma MPT1 cells"Arch.Biochem.Biophys.. 424. 89-96 (2004)

[Publications] K.Shimamoto: "Characterization of novel L-threo-b-benzyloxyaspartate derivatives, potent blockers of the glutamate transporters"Mol.Pharmacol.. 65. 1008-1015 (2004)

[Publications] K.Takaoka: "Synthesis of Carbamate-type Caged Derivatives of a Novel Glutamate Transporter Blocker"Bioorg.Med.Chem.. (in press).

[Publications] Y.Shigeri: "Molecular pharmacology of glutamate transporters, EAATs and VGLUTs"Brain Res.Rev.. (in press).

[Publications] 茂里 康: "興奮性神経伝達物質グルタミン酸トランスポーターの制御分子開発と機能解析"生化学. 75. 288-292 (2003)

[Publications] 茂里 康: "グルタミン酸トランスポーターの薬理学"日薬理誌. 122. 253-264 (2003)

島本啓子 (財)サントリー生物有機科学研究所, 研究員 (70235638)

[Publications] 茂里康: "興奮性神経伝達物質グルタミン酸トランスポーターの制御分子開発と機能解析"生化学. 75. 288-292 (2003)

[Publications] 茂里康: "グルタミン酸トランスポーターの薬理学"日薬理誌. 122. 253-264 (2003)