低酸素応答遺伝子群の発現調節を担う新規転写因子の同定とその機能の解明

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13680728
• Research Institution: National Cancer Center Research Institute and Research Center for Innovative Oncology, National Cancer Center Hospital East
• Principal Investigator: 小倉 勤 国立がんセンター, がん治療開発部, 室長 (80211134)
• Keywords: 低酸素 / 転写因子 / 発現制御 / HIF-1 / HAS

Research Abstract

低酸素や一酸化窒素(NO)はhypoxia inducble factor(HIF-1)を活性化するのみならず、低酸素応答遺伝子のhypoxia response element(HRE)の下流に位置するHIF-1 ancillary sequence(HAS)に結合するタンパク質を介して低酸素応答遺伝子群の転写を制御していることを明らかにした。HAS結合タンパク質は、種々の細胞の核内に恒常的に存在し、低酸素やNO処理によりそのタンパク質量の上昇は認められないことをゲルシフト法により明らかにした。しかしながら、HAS結合タンパク質はHIF-1と協調的に機能しているため、HAS結合タンパク質のHAS配列のみを支持体に結合させたカラムでの精製の試みは極めて困難であった。現在、HRE及びHAS配列をともに有するカラムで精製を試みている。一方、低酸素とNOによるHIF-1活性化の制御機構は、HIF-1の細胞内分解を担うプロリルヒドロキシラーゼが担っている。その水酸化酵素の反応には酸素と鉄イオンが必須で、低酸素時では酸素をNO処理時では鉄イオンの機能を阻害する可能性を明らかにし、低酸素とNOによるHIF-1活性化の機構は異なることを示した。

Research Products

• [Publications] Imamura K., Ogura T., et al.: "Cell Cycle Regulation via p53 Phosphorylation by a 5'-AMP Activated Protein Kinase Activator, 5-Aminoimidazole-4-Carboxamide-1-beta-d-Ribofuranoside, in a Human Hepatocellular Carcinoma Cell Line"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 28. 562-567 (2001)
• [Publications] Takamochi K., Ogura T., et al.: "Loss of heterozygosity on chromosomes 9q and 16p in atypical adenomatous hyperplasia concomitant with adenocarcinoma of the lung"The American J. Pathol.. 159. 1941-1948 (2001)
• [Publications] Kimura H, Weisz A, Ogura T., ei al.: "Identification of hypoxia-inducible factor 1(HIF-1) ancillary sequence and its function in vascular endothelial growth factor gene induction by hypoxia and nitric oxide"J Biol Chem.. 276. 2292-2298 (2001)
• [Publications] Kawasaki H, Ogura T., et al.: "p53 gene alteration in atypical epithelial lesions and carcinoma in patients with idiopathic pulmonary fibrosis"Human Pathol.. 32. 1043-1049 (2001)