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2002 Fiscal Year Annual Research Report

新規癌抑制タンパク質p110γの作用機序の解明

Research Project

Project/Area Number 13680798
Research InstitutionTokyo Metropolitan Institute of Medical Science

Principal Investigator

佐々木 雄彦  財団法人東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 主任研究員 (50333365)

Keywordsリン脂質 / シグナル伝達 / 増殖 / PI3-kinase
Research Abstract

1,7種類のヒト大腸癌由来培養細胞株におけるp110γタンパク質の発現レベルを解析したところ,すべての細胞株でその発現が極めて低下していることが明らかになった。一方,P110γ遺伝子領域(ヒト7q22)のFISH解析を行ったが,いずれの細胞株においても大きな欠失は見出されなかった(最近,ヒト大腸癌において,p110γ遺伝子転写調節領域のメチル化により遺伝子発現低下が導かれることが報告された)。
2,ヒト大腸癌由来培養細胞株HCT116,DLD-1細胞株での強制発現実験系において,野生型p110γの外来的な発現はフォーカス形成能低下,軟寒天培地内でのコロニー形成低下,ヌードマウス皮下での腫瘍形成能の低下を引き起こすが,点変異導入によるキナーゼ活性不活型P110γの発現は,野生型p110γ発現と同等の作用を示した。
3,p110γは他のタンパク質にも見いだされる三つの機能ドメイン(Ras結合ドメイン,C2ドメインおよびキナーゼドメイン)を有する。これらに加え,結晶構造解析により見いだされた特徴的なヘリカルドメインおよびN末端領域の,計5種類のp110γ部分断片の発現ベクターを構築し,これらの導入細胞にて,フォーカス形成能,コロニー形成能の評価を試みた。この実験系ではRas結合ドメインあるいはキナーゼドメイン単独の発現により,フォーカス形成能,コロニー形成能の低下が導かれた。
4,しかしながら,Ras結合ドメインでの点変異導入により,Ras結合活性を消失したp110γの発現でも,コロニー形成は抑制された。
5,p110γのN末端からの欠失変異体は概ね細胞内で安定に発現しなかったので,C末端からの欠失変異体を作製した。その結果,キナーゼドメインを含むC末端領域を欠く変異体は,もはやコロニー形成抑制作用を示さなかった。
以上の結果から,p110γはそのC末端領域を介して,しかしキナーゼ活性とは独立した様式により,細胞増殖抑制および癌細胞形質の改善を導くことが,本研究によって解明された。

  • Research Products

    (13 results)

All Other

All Publications (13 results)

  • [Publications] S.Clement: "The lipid phophatase SHIP2 controls insulin sensitivity"Nature. 409. 92-97 (2001)

  • [Publications] T.Sasaki: "CD45 is a JAK phosphatase and negatively regulates cytokine receptor signaling"Nature. 409. 349-354 (2001)

  • [Publications] C.Bony: "A specific role of phosphatidylinositol 3-kinase g : A regulation of autonomic Ca2+ oscillations in cardiac cells"J. Cell. Biol.. 152. 717-727 (2001)

  • [Publications] N.Joza: "Essential role of the mitochondrial apoptosis-inducing factor in programmed cell death"Nature. 410. 549-554 (2001)

  • [Publications] A.Suzuki: "T cell-specific loss of Pten leads to defects in central and peripheral tolerance"Immuni. 14. 523-534 (2001)

  • [Publications] J.Penninger: "CD45 : new jobs for an old acquaintance"Nat. Immunol.. 2. 389-396 (2001)

  • [Publications] M.Crackower: "Regulation of myocardial contractility and cell size by distinct PI3K-PTEN signaling pathway"Cell. 110. 737-749 (2002)

  • [Publications] N.Ito: "Requirement of phosphatidylinositol 3-kinase-activation and Ca influx for leukotriene B4-induced enzyme release"J. Biol. Chem.. 277. 44898-44940 (2002)

  • [Publications] T.Sasaki: "Phosphoinositide 3-kinases in immunity: lessons from knockout mice"J. Biochem.. 131. 495-501 (2002)

  • [Publications] A.Suzuki: "Keratinocyte-specific Pten Deficiency Results in epidermal hyperplasia, accelerated hair follicle morphogenesis and tumor formation"Cancer Res.. 63. 674-681 (2003)

  • [Publications] M.Nogaimi: "Requirement of autophosphorylated tyrosine 992 of EGF receptor and its docking protein phospholipase Cgl for membrane ruffle formation"FEBS Lett.. 536. 71-76 (2003)

  • [Publications] 佐々木雄彦: "発生学から再生医療へ"医歯薬出版. 5 (2001)

  • [Publications] 佐々木雄彦: "細胞骨格と細胞運動"シュプリンガー・フェアラーク社. 6 (2002)

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Published: 2004-04-07   Modified: 2016-04-21  

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