家族性筋萎縮性側索硬化症およびそのモデル動物における変異SOD1凝集機序の解明

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13680821
• Research Institution: Tottori University
• Principal Investigator: 加藤 信介 鳥取大学, 医学部, 助教授 (60194817)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大浜 栄作 鳥取大学, 医学部, 教授 (50018892)
• Keywords: 家族性筋萎縮性側索硬化症 / superoxide dismutase 1 / 孤発性筋萎縮性側索硬化症 / 肝細胞増殖因子 / 神経栄養因子 / cMet / レビー小体様硝子様封入体 / 残存運動ニューロン

Research Abstract

Superoxide dismutase 1(SOD1)遺伝子異常のある家族性筋萎縮性側索硬化症(FALS)では変異SOD1に対するメイラード反応によって運動ニューロン死が起こることを我々は解明してきた。注目すべき点は、残存運動ニユーロンが存在するという点である。一方、病因不明の孤発性筋萎縮性側索硬化症(SALS)においても、原因不明の運動ニューロン死が生じると同時に、残存運動ニューロンが存在する。今回、我々は、SALSとFLASの残存運動ニューロンが、ALSストレスからの細胞死より自らを守る機序について解明し得、以下の新知見を明らかにした。
1.ほとんどすべての正常脊髄前角細胞は肝細胞増殖因子(HGF)とそのレセプターcMetの両方を発現していた。HGFは肝細胞増殖のみならず神経栄養因子としての作用もあり、cMetとともにオートクライン・パラクラインシステムを持って、正常拠態における脊髄前角細胞の生存維持に寄与していたことを解明した。
2.ALSの一部の残存神経棚包においては、HGFとcMetの両者が発現して、ALSストレスに対して、神経栄養システムであるHGF-CMetシステムを高めることにより自らの生存を高めていることを解明した。一方、両者を発現できない、ALSの大部分の残存神経細胞はやがて細胞死を迎えることも判明した。
3.FLALSにおいては神経細胞内で変異SOD1が凝集する際HGFとcMetの両方を取り囲み、レビー小体様硝子様封入体(LBHI)を形成し、IBHI形成神経細胞の胞体自体にはHGFとcMetは減少していたことを解明した。即ち、自らの生存システムであるHGF-CMetシステムが変異SOD1の凝集体であるLBHIの中に取り込まれることにより、LBHI形成神経細胞は自らの細胞死を早める結果となることが判明した。
以上より、SALSどFALSの残存神経細胞の一部は、神経栄養システムであるHGF-cMetシステムを発現することにより、ALSによる細胞死より自らを守り生存し得、HGF-cMetシステムを発現出来ない残存神経細胞はやがては細胞死を迎えることを解明し得た。注目すべき点は、HGF-CMetシステムは本来正常状態での生存持続システムでありことを考慮した場合、このシステムを高めることが、ALSから運動ニューロン死を守るというALS治療の糸口も見出した。

Research Products

• [Publications] Kato S et al.: "Monoclonal antibody to stage-specific fetal brain 68-kDa glycoprotein(FGP68) revealed increased FGP68 wxpression in human primary brain tumors"Acta Neuropathol. 104・1. 57-66 (2002)
• [Publications] Kato S et al.: "Immunohistochemical expression of inducible nitric oxide synthase (iNOS) inhumanbrain tumors : relationships of iNOS to superoxide dismutase (SOD) proteins (SOD1 and SOD2), Ki-67 antigen (MIB-1) and p53 protein"Acta Neuropathol. 105・4. 333-340 (2003)
• [Publications] Kato M et al.: "Immunohistochemical localization of truncated midkine in developing human bile ducts"Histol Histopathol. 18・1. 129-134 (2003)
• [Publications] Sumi-Akamaru H et al.: "Immunohistochemical analysis of copper chaperone for superoxide dismutase mouse central nervous system ; a comparative study with paraffin and frozen section"Acta Histochem Cytochem. 35・1. 33-38 (2002)
• [Publications] Yamashita S et al.: "Effect on motor neuron survival in mutant SOD1(G93A) transgenic mice by Bcl-2 expression using retrograde axonal transport of adenovirus vectors"Neuroscience Lett. 328・3. 289-293 (2002)
• [Publications] Umahara T et al.: "Demonstration and distribution of tau-positive glial coiled body-like structures in white matter and white matter threads in early onset Alzheimer's disease"Meuropathology. 22・1. 9-12 (2002)
• [Publications] Awaya A et al.: "individuals exhibiting conspicuous nevi (lentigosimplex) are resistant to allergic rhinitis/ conjunctivitis (pollinosis), but those who do not show increased susceptibility to pollinosis"Microbiol Immunol. 49・1. 101-103 (2003)
• [Publications] 加藤信介: "運動ニューロンのグリケーション"Brain Medical. 14・1. 63-70 (2002)
• [Publications] 加藤信介(分担執筆): "医学書院医学大辞典"医学書院(印刷中).
• [Publications] Shinsuke Kato(分担執筆): "Neurodegeneration : The molecular pathology of dementia and movement disorders"ISN Neuropath Press(in press).