2003 Fiscal Year Annual Research Report
家族性筋萎縮性側索硬化症およびそのモデル動物における変異SOD1凝集機序の解明
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13680821
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Research Institution | Tottori University |
Principal Investigator |
加藤 信介 鳥取大学, 医学部, 助教授 (60194817)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大浜 栄作 鳥取大学, 医学部, 教授 (50018892)
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Keywords | 家族性筋萎縮性側索硬化症 / superoxide dismutase 1 / 凝集毒性 / 肝細胞増殖因子 / c-Met / レドックスシステム / ペルオキシレドキシン / グルタチオンペルオキシダーゼ |
Research Abstract |
SOD1遺伝子異常を有する家族性筋萎縮性側索硬化症(FALS)およびそのモデル動物における運動ニューロン死のメカニズムの一つとしての、変異SOD1凝集機序の解明を行ってきた。変異SOD1を有する運動ニューロンにおいては、神経再生因子の一つである肝細胞増殖因子(HGF)と、そのレセプターであるcMetからなるHGF-cMetシステムが変異SOD1凝集とともに破綻してしまうことを発見した。さらに、生体が生存に必要なレドックスシステムの観点からも、変異SOD1凝集機序を解析した。変異SOD1を有する運動ニューロンにおいて,レドックスシステムを担う基幹酵素であるペルオキシレドキシン2(Prx2)や、グルタチオンペルオキシダーゼ1(GPx1)の発現を検討した.正常脊髄ではPrx2、GPx1は共に神経細胞に発現していた。Prx2は一部の核にも発現を認めた。ヒトFALSおよびそのモデル動物の運動ニューロンにおいても、変異SOD1凝集に伴ってPrx2とGPx1が疑集し、レドックスシステムの破綻も同時に生じていた。即ち、神経再生システムの一つであるHGF-cMetシステムも細胞生存に必要なレドックスシステムも、変異SOD1凝集により共に破綻を示し、変異SOD1の凝集毒性に基づく神経細胞死を更に増強させていることが解明できた.これらの成果を第44回日本神経病理学会総会学術集会(名古屋、2003)、第17回国際神経病理学会(Turin, Italy、2003)にて口演発表し、同時に国際一流学術雑誌(Acta Neuropathologica 106(2):112-120、2003、Acta Neuropathologica 107(2):149-158、2004)に発表した。
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Research Products
(9 results)
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[Publications] Kato S.et al.: "Expression of hepatocyte growth factor and c-Met in the anterior horn cells of the spinal cord in the patients with amyotrophic lateral sclerosis (ALS) : immunohistochemical studies on sporadic ALS and familial ALS with superoxide dismutase 1 gene mutation."Acta Neuropathol. 106・2. 112-120 (2003)
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[Publications] Kato S.et al.: "Histological evidence redox system breakdown caused by superoxide dismutase 1 (SOD1) aggregation is common to SOD1-mutated motor neurons in humans and animal models."Acta Neuropathol. 107・2. 149-158 (2004)
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[Publications] 加藤信介 他: "ALS運動ニューロンの細胞病理"神経研究の進歩. (印刷中).
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[Publications] Yamashita S. et al.: "Bcl-2 expression using retrograde transport of adenoviral vectors inhibits cytochrome c-release and caspase-1 activation in motor neurons of mutant superoxide dismutase 1 (G93A) transgonic mice."Neurosci Lett. 350・1. 17-20 (2003)
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[Publications] Nakamura K. et al.: "Altered expression of crdiac ankynin repeat protein and its homologue, ankyrin repeat protein with PEST and prolin-rich region, in atrophic muscles in amyotrophic lateral sclerosis."Pathobiology. 70・4. 197-203 (2002, 2003)
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[Publications] Miyazaki K. et al.: "NEDL 1 a novel E3 ubiquitin logase for disheveled 1, targets mutant superoxide dismutase 1."J Biol Chem. (published on line). (2004)
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[Publications] Kato M.et al.: "Aberrant expression of a fetal glycoprotein 68 in hepatocellular carcinoma : a comparative study on the expression of alpha-fetoprotein and carcinoembryonic antigen."Histol Histopathol. (in press). (2004)
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[Publications] 加藤信介他(分担執筆): "医学書院医学大辞典"医学書院. 3062 (2003)
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[Publications] Kato S.et al.(分担執筆): "Neurodegeneration : The Molecular Pathology of Dementia and Movement Disorders."ISN Neuropath Press. 414 (2003)