プロスタシンによるナトリウムチャネル活性化の発生工学的手法を用いた解析

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13770602
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 北村 健一郎 熊本大学, 医学部, 助手 (10304990)
• Keywords: ナトリウムチャネル / セリンプロテアーゼ / プロスタシン / 高血圧

Research Abstract

1)プロスタシン過剰発現マウスの作成
ヒトBACライブラリーをヒトプロスタシンcDNAを用いてスクリーニングし、ポジティブクローンを3つ得た。制限酵素マッピングを行い、プロスタシン遺伝子のみを含む約15kbpのフラグメントを切り出し、プラスミドにサブクローンした。今後、マウスの受精卵に注入していく予定である。
2)セリンプロテアーゼ阻害薬によるプロスタシンの分泌阻害
臨床上使用されるセリンプロテアーゼインヒビターであるメシル酸ナファモスタットは時々低ナトリウム血症および高カリウム血症という副作用を生じることが知られている。昨年度私たちはこの発症機序にメシル酸ナファモスタットによるプロスタシンの分泌抑制が関与していることを報告した。臨床上使用されるもう1つのセリンプロテアーゼインヒビターであるメシル酸ガベキセートは低ナトリウム血症および高カリウム血症という副作用を生じることが少ないと報告されている。そこでメシル酸ガベキセートのプロスタシン分泌に与える影響を検討した。メシル酸ガベキセートの投与によりプロスタシンの分泌はまったく抑制されなかった。また、ラットにメシル酸ガベキセートを持続静注してもプロスタシンの尿中排泄はまったく影響は受けず、尿中ナトリウム排泄量も不変だった。以上の結果より、メシル酸ガベキセートとメシル酸ナファモスタットの副作用の発生頻度の違いはプロスタシンの分泌抑制効果の違いによるENaCの活性障害の可能性が示唆された。

Research Products

• [Publications] Iwashita, K et al.: "Inhibition of prostasin secretion by serine protease inhibitors the kidney"Journal of the American Society of Nephrology. 14. 11-16 (2003)
• [Publications] Shiraishi, N et al.: "Increased endothelin-1 expression in the kidney in hypercalcemic rats"Kidney International. 63. 845-852 (2003)
• [Publications] Kitamura, K et al.: "Endothelin receptor antagonists prevent parathyroid cell proliferation caused by hypocalcemia in rats"Current Opinion in Nephrology and Hypertension. 11. 411-415 (2002)