NF-κBの発現制御に基づいた頭頸部癌に対する放射線・化学療法至適レジメンの開発

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13771217
• Research Category: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 玉谷 哲也 徳島大学, 歯学部・附属病院, 助手 (30274236)
• Keywords: NF-κB / 頭頸部癌 / 5-FU / CDDP / 放射線 / IκB-α

Research Abstract

頭頸部癌細胞株は正常細胞に比較し、転写因子であるNF-κBの活性が増強していること、そしてこの増強機構にはIKK活性の上昇が関与していることを明らかにした。また、当教室において樹立した頭頸部癌細胞株B88細胞のNF-κB活性をmutant IκB-α cDNAを導入することにより抑制した細胞株を樹立した。mutant IκB-αはリン酸化部位が変異しているためリン酸化を受けず、その結果、NF-κB活性を持続的に抑制することが可能である。mutant IκB-αが発現し、NF-κB活性を抑制した細胞株ではコントロール細胞に比較し、血管新生因子であるIL-1、IL-6、IL-8、VEGFの発現の抑制と血管新生を抑制することにより、ヌードマウスでの腫瘍増殖能の低下を誘導することを明らかにした。すなわち、頭頸部癌細胞においてNF-κB活性を抑制するような抗癌剤は癌細胞の血管新生を阻害し、より効果的な治療効果を期待できると考えられる。
一方、頭頸部癌の化学療法の際、用いられるシスプラチン(CDDP)、5-フルオロウラシル(5-FU)は癌細胞にアポトーシスを誘導する。このとき5-FUの抗腫瘍活性のメカニズムの1つにNF-κB活性の抑制を介したアポトーシスのシグナルが存在していることを明らかにした。しかし、CDDPには、NF-κB活性を介したアポトーシスのシグナルは検出できなかった。すなわち、5-FUとCDDPによるアポトーシス誘導においてNF-κBの制御の点からその効果的なレジメンの構築は可能と考えられた。

Research Products

• [Publications] Tetsuya Tamatani: "Enhanccd IκB kinase activity is responsible for the augmented activity of NF-κB in human head and neck carcinoma cells"Cancer Letters. 171(2). 165-172 (2001)
• [Publications] Masayuki Azuma: "5-Fluorouracil suppression of NF-κB is mediated by the inhibition of IκB kinase activity in human salivary gland cancer cells"Biochem Biophys Res Commun. 282(1). 292-296 (2001)
• [Publications] Katsumi Motegi: "Effect of a mutan form of IκB-α on 5-fluorouracil-induced apoptosis in transformed human salivary gland cells"Eur J Cancer, Oral Oncology. 37(2). 185-192 (2001)
• [Publications] 東 雅之: "ヒト唾液腺腺房細胞におけるTNF-αによるMMP-9発現調節機構"日本口腔科学会雑誌. 50(2). 71-81 (2001)
• [Publications] Masayuki Azuma: "Cepharanthine suppresses TNF-α-induced MMP-9 production by downregulating NF-κB in human salivary gland acinar cells"Arthritis & Rheumatism. (in press).