イミダゾール含有生理活性海洋天然物並びに関連化合物の合成研究

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13771343
• Research Institution: Kyoto Pharmaceutical University
• Principal Investigator: 川崎 郁勇 京都薬科大学, 薬学部, 助手 (00234055)
• Keywords: 12,12-dimethylageliferin / naamine C / pyronaamidine / isonaamidine類 / イミダゾール / トリアゾロン / 1-メチルパラバン酸 / 1-メチル-3-トリメチルシリルパラバン酸

Research Abstract

(1)5-アルケニルイミダゾール類の同一分子間でのDieis-Aider反応の開発に成功した。種々の置換様式を有する5-アルケニルイミダゾール類を合成し、その熱的ホモニュクレアー閉環反応によって、世界で初めて効率よく立体選択的な多置換4,5,6,7-テトラヒドロベンズイミダゾール骨格の構築に成功した。本法を研究目的化合物である、筋肉収縮系に作用する他、多様な生物活性を有することが知られる海洋天然物ageliferinの誘導体の一つである12,12-diethylageliferinの合成に適用した。
(2)芳香族第一級アミン類とトメチルパラバン酸の位置選択的縮合反応を開発した。本法を各水素原子の酸性度の違いを利用した1-メチルイミダゾールの順次メタル化反応により調製した、多置換2-アミノイミダゾール類に適応した結果、研究目的化合物である抗腫瘍活性海洋天然物naamine Cとpyronaamidineの全合成を世界で初めて達成した。
(3)多置換2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazole-3-one及び3-thione類の新規合成法を開発した。本法により、同化合物合成の際にしばしば問題となっていた、位置異性体等の副生成物を抑えることができる。また、本法は研究目的化合物である、海洋天然物のイミダゾール環を他の複素環(例えば1,2,4-トリアゾール)に置換した化合物合成、および構造活性相関研究に大きな知見を与えるものである。
(4)芳香族第一アミン類と1-メチルパラバン酸の高効率的な位置選択的縮合反応を開発に成功した。すなわち、1-メチル-3-トリメチルシリルパラバン酸が種々の第一級アミン類と極めて部位特異的かつ効率よく反応し、抗腫瘍活性発現に関与していることが知られているN-置換(1-methyl-2,5cdioxo-1,2,5H-imidazolin-4-yl)-amine部を構築できることを見出したものである。また、同時にこれまで合成が困難であった多置換1-ベンジルイミダゾール類の効果的な調製法も明らかとした。これらの方法を組み合わせて適用することにより、研究目的化合物である抗腫瘍活性海洋天然物isonaamidine類の全合成を世界で初めて達成した。

Research Products

• [Publications] Ikuo Kawasaki, Shunasaku Ohta, 他5名: "Novel Diels-Alder-type dimerization of 5-ethenyl-2-phenylsulfanyl-1H-imidazoies and its application to biomimetic synthesis of 12.12'-dimethylagelirerin"Tetrahedron Letters. 43・24. 4377-4380 (2002)
• [Publications] Ikuo Kawasaki, Shunasaku Ohta, 他5名: "Total Synthesis of Naamine C and Pyronaamidine, Antitumor Marine imidazole Alkaloid"J.Chem.Soc., Perkin Trans. 1. 2002・8. 1061-1066 (2002)
• [Publications] Ikuo Kawasaki, Shunasaku Ohta, 他4名: "A New Dynthetic Method For Substitued 2,4-Dihydro-3H-1,2,4-triazoie-3-ones and 3-Thiones via 1,4-Dialkyl-5-pheylthio-1H-1,2,4-triazolium Salts"heterocycles. 60・2. 351-363 (2003)
• [Publications] Ikuo Kawasaki, Shunasaku Ohta, 他2名: "Methyl-3-trimethylsilylparabanic Acid as an Effective Reagent for the Preparation of N-Substituted(1-Methyl-2,5-dioxo-1,2,5H-imidazolin-4-yl)-amines and Its Application...."Heterocycles. 60・3. 583-598 (2003)