腎不全時における有機アニオントランスポータ発現変動の分子機構解明

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13771412
• Research Category: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 増田 智先 京都大学, 医学研究科, 助手 (90303825)
• Keywords: 腎尿細管 / 分泌 / 酸性薬物 / 有機アニオントランスポータ / 刷子縁膜 / 救援療法 / 腎不全 / メトトレキサート

Research Abstract

ヒトにおける腎不全モデル動物として繁用されている5/6腎摘出ラットを用い、腎不全の進展に伴う尿細管有機アニオントランスポータ群の発現変動を分子的・機能的に明らかにすることを目的として系統的な解析を行った。本年度では、腎不全モデルラットにおける有機アニオントランスポータ群の発現変動とそれに伴う機能変化に着目して解析を行い、以下の研究成果を得た。
5/6腎摘出2週間以降の腎におけるOAT-K1、OAT-K2 mRNAレベルは著しく低下していた。同時にin vivo体内動態実験を行ったところ、メトトレキサートの腎クリアランスは5/6腎摘出群で対照模擬処置群の20%に迄低下していた。一方、OAT-Kと同様に尿細管管腔側に局在し、メトトレキサートを輸送する有機アニオントランスポータMRP2の発現量は5/6腎摘出による影響を受けないことが示された。さらに、臨床においてメトトレキサートの毒性軽減を目的に投与されるフォリン酸を用いたところ、模擬処置群ではフォリン酸投与によるメトトレキサートの尿中排泄促進効果が認められたのに対し、5/6腎摘出群ではフォリン酸投与によるメトトレキサート腎挙動の変化は観察されなかった。以上、腎局在性有機アニオントランスポータOAT-K1並びにOAT-K2は、メトトレキサートの尿細管分泌に対して重要な役割を有することが明らかとなった。さらに、フォリン酸投与によるメトトレキサート尿中排泄促進効果の検討から、OAT-K1並びにOAT-K2はメトトレキサート・フォリン酸救援療法の標的トランスポータとして機能しうることが強く示唆され、これらトランスポータの発現量は腎機能低下患者に対するメトトレキサートの使用可否の指標になり得ることが推察された。
これらの研究成果は、アニオン性薬物の尿中排泄機構を詳細に理解する上で有用な基礎情報を提供するのみならず、病態時における尿細管有機アニオントランスポータ群の発現変動に着目した薬物使用法早期確立の重要性を明らかにするものと考える。

Research Products

• [Publications] Takahashi, K.: "UP-regulation of H^+/peptide transporter PEPT2 in the rat remnant kidney"Am J Physiol Renal Physiol. 281・6. F1109-F1116 (2001)
• [Publications] Takeuchi, A: "Role of kidney specific organic anion transporters, OAT-K1 and OAT-K2, in the urinary excretion of methotrexate"Kidney Int. 60・3. 1058-1068 (2001)
• [Publications] Motohashi, H.: "Expression of peptide transporter following intestinal transplantation in the rat"J Surg Res. 99・2. 294-300 (2001)
• [Publications] Urakami, Y.: "Distinct characteristics of organic cation transporters, OCT1 and OCT2, in the basolateral membrane of renal tubules"Pharm Res. 18・11. 1528-1534 (2001)
• [Publications] Takeuchi, A: "Multispecific substrate recognition of kidney-specific organic anion transporters, OAT-K1 and OAT-K2"J Pharmacol Exp Ther. 299・1. 26-267 (2001)
• [Publications] Hashida, T.: "Pharmacokinetic and prognostic significance of intestinal MDR1 expression in recipients of living-donor liver transplantation"Clin Pharmacol Ther. 69・5. 308-316 (2001)
• [Publications] 橋田 亨: "臓器移植患者のオーダーメイド免疫抑制療法を目指してー小腸 P-糖蛋白質/MDRl, CYP3A4遺伝子発現情報とタクロリムス体内動態ー"月刊薬事. 43・10. 2225-2232 (2001)
• [Publications] 竹内綾子: "腎局在性有機アニオントランスポータOAT-K1およびOAT-K2の薬物腎排泄における役割"薬物動態. 16・2. 134-139 (2001)