甲状腺疾患時における薬物トランスポータの発現変化と薬物体内動態変動

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13771441
• Research Category: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 桂 敏也 京都大学, 医学研究科, 助手 (10283615)
• Keywords: 甲状腺ホルモン / トランスポータ / PEPT1 / P-糖蛋白質 / 甲状腺機能亢進症 / Caco-2 / 薬物体内動態

Research Abstract

甲状腺疾患時に薬物体内動態の変動する例が報告されているが、その機構に関しては不明な点が多い。甲状腺ホルモンは核内レセプターに作用して蛋白の発現量を変動させることから、疾患時の甲状腺ホルモン血中濃度変化に伴って薬物トランスポータの発現量が変化した結果、薬物体内動態が変動する可能性が考えられた。本研究では、甲状腺ホルモン濃度の変動に伴う薬物トランスポータ(ペプチドトランスポータPEPT1及びP-糖蛋白質)の発現量変化について培養細胞系並びにラットを用いた解析を行った。培養腸上皮細胞Caco-2を甲状腺ホルモン(T_3)で前処理したところ、PEPT1基質であるグリシルザルコシンの取り込みはT_3の処理濃度・処理日数依存的に低下した。さらにT_3処理によってCaco-2細胞におけるPEPT1の発現量は、mRNAレベル、蛋白質レベルともに低下が認められた。次に甲状腺機能亢進モデルラットを作成し、PEPT1の発現量について検討したところ、正常ラットに比べ小腸におけるPEPT1mRNA、蛋白質の発現が低下していた。また、反転腸管法によってグリシルザルコシンの取り込みについて評価したところ、甲状腺機能亢進ラットにおいて取り込みが減少しており、PEPT1発現量の低下と対応する結果が得られた。一方、甲状腺機能亢進ラットにおけるP-糖蛋白質の発現量について検討したところ、腎臓、肝臓、空腸においてP-糖蛋白質の発現が亢進していることが判明した。
以上の結果より、甲状腺機能亢進時においてPEPT1やP-糖蛋白質の発現が変動することが明らかとなり,甲状腺ホルモンによってこれら薬物トランスポータが発現調節を受けていることが示唆された。今後薬物トランスポータの発現量変化と薬物体内動態の変動の相関について検討を進める予定である。

Research Products

• [Publications] Kayoko Ashida et al.: "Thyroid hormone regulates the activity and expression of the peptide transporter PEPT1 in Caco-2 cells"American Journal of Physiology Gastrointestinal and Liver Physiology. 282巻(掲載予定). (2002)
• [Publications] Hideyuki Motohashi et al.: "Expression of peptide transporter following intestinal transplantation in the rat"Journal of Surgical Research. 99巻・2号. 294-300 (2001)
• [Publications] Hideyuki Motohashi et al.: "Effects of tacrolimus and cyclosporin A on peptide transporter PEPT1 in Caco-2 cells"Pharmaceutical Research. 18巻・5号. 713-717 (2001)
• [Publications] Yumiko Matsuo et al.: "Transport of levofloxacin in the OK kidney epithelial cell line : Interaction with p-aminohippurate transport"Pharmaceutical Research. 18巻・5号. 573-578 (2001)