常染色体劣性若年性パーキンソニズムの原因遺伝子産物Parkinの機能解析

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13780622
• Research Category: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• Research Institution: The Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: 今居 譲 理化学研究所, 運動系神経変性研究チーム, 基礎科学特別研究員 (30321730)
• Keywords: パーキンソン病 / ユビキチン-プロテアソーム / 神経変性疾患 / Parkin / 小胞体ストレス / 小胞体関連分解 / 神経細胞死 / ユビキチンリガーゼ

Research Abstract

パーキンソン病はアルツハイマー病に次いで罹患人口の多い神経変性疾患であり、黒質ドパミン作動性神経細胞の欠落を特徴とする。本疾患は大部分が孤発性であるが5〜10%は遺伝性の形態をとり、その原因遺伝子を解析することがこの研究の端緒となっている。常染色体劣性若年性パーキンソン病(AR-JP)の原因遺伝子産物Parkinは、1998年に慶応大・順天堂大のグループによりがポジショナルクローニングで同定された。
我々はParkinがユビキチン-プロテアソーム経路のubiquitin-ligase(E3)としての活性をもつこと、パーキンソン病タイプの変異体にはこの活性がないことを報告した。さらに、小胞体に折り畳み異常タンパク質が蓄積するストレス(unfolded protein stress ; UPS)を神経系細胞に加えると、ParkinのmRNAおよびタンパク質の発現量の増加すること、UPSによる神経細胞死がParkinの過剰発現により抑制されることを示した。
次に、Parkinの基質Pael receptor(Pael-R)を発見した。Pael-Rを神経系培養細胞内で過剰発現させると、高度なユビキチン化とともに細胞死が観察された。この原因はPael-Rが折り畳み効率の低いタンパク質であり、過剰発現により不溶化したPael-Rが小胞体および細胞質に蓄積しUPSを引き起こすからであると考えられた。Pael-Rの過剰発現による不溶化Pael-Rの蓄積および細胞死は、野生型Parkinの共発現により抑制された。さらに、AR-JP患者脳においてPael-Rの蓄積が有意に認められたことから、Parkinの変異による黒質ドパミン作動性神経細胞の変性・脱落は、折り畳み異常Pael-Rの小胞体内への蓄積によるUPSによる神経細胞死によることが示唆された。

Research Products

• [Publications] Imai, Y.: "An unfolded putative membrane transmembrane polypeptide, which can lead to endoplasmic reticulum stress, is a substrate of Parkin"Cell. 105・7. 891-902 (2001)
• [Publications] 今居 譲: "パーキンソン病:異常タンパク質蓄積による神経細胞死病"実験医学. 19・17. 2277-2282 (2001)
• [Publications] 今居 譲: "パーキンソン病と小胞体ストレス"細胞工学. 21・4(発刊予定). (2002)
• [Publications] 今居 譲: "若年性Parkinson病発症の分子メカニズム"Clinical Netiroscience. 20・6(発刊予定). (2002)