新規胃腸ホルモングレリンとニューロメジンUによる摂食と消化管機能調節の研究

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13877083
• Research Category: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• Research Institution: 宮崎医科大学
• Principal Investigator: 塩見 一剛 宮崎医科大学, 医学部, 助手 (40305082)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 寒川 賢治 国立循環器病センター研究所, 生化学部, 部長 (00112417) ; 中里 雅光 宮崎医科大学, 医学部, 講師 (10180267)
• Keywords: グレリン / ニューロメジンU / 摂食調節 / 視床下部 / エネルギー代謝 / 脳腸ペプチド / 肥満

Research Abstract

オーファン受容体であった成長ホルモン分泌促進因子受容体の内因性リガンドとしてヒトとラットの胃から発見したグレリンは、強力な成長ホルモン分泌活性に加え、摂食冗進や体重増加、消化管機能調節などエネルギー代謝調節に重要な作用を持つ。グレリンは視床下部で産生される摂食冗進ペプチドNPYとAgRPの生合成を促進し、また脂肪細胞から分泌される摂食抑制ホルモン レプチンと脳内で拮抗的に作用していた。グレリン産生細胞の形態的特徴を詳細に解析した。グレリン細胞は、既知の消化管ホルモン産生細胞とは異なる新たな内分泌細胞で、胃で2番目に多い内分泌細胞であることを報告した。グレリンが迷走神経を活性化して、胃酸分泌と胃運動能を冗進することを示した。腎機能に及ぼすグレリンの新たな生物活性を見出した。グレリンは膵α細胞でグルカゴンと共存し、β細胞からのインスリン分泌を促進する。グレリンの産生と分泌は絶食やインスリンおよびレプチン投与で促進され、摂食やグルコース負荷で抑制された。空腹時のヒト血漿グレリン濃度は、C端抗体を用いたラジオイムノアツセイでは、148±28fmol/mlで、脂肪酸化された生物活性のあるグレリン分子だけを測定できるN端抗体を用いたRIAでは5.4±1.4fmol/mlであった。血漿グレリン濃度は肥満者で低く、神経性食思不振症のようなやせでは高く、body mass indexと逆相関を示した。
オーファン受容体GPR66の内在性リガンドがニューロメジンUであることを示した。ニューロメジンUの脳内分布と摂食抑制作用およびエネルギー代謝冗進作用を明らかにした。ニューロメジンUの脳室内投与によりストレス反応が惹起された。ニューロメジンUはCRHニューロンを活性化し、またニューロメジンUのストレス反応は、CRHの拮抗物質やCRHノックアウトマウスでは消失することから、CRHを介して作動することを示した。

Research Products

• [Publications] Nakazato M, Murakami N, Date Y, Kojima M, Matsuo H, Kangawa K, Matsukura S: "A role for ghrelin in the central regulation of feeding"Nature. 409. 194-198 (2001)
• [Publications] Hanada R, Nakazato M, Murakami N, Sakihara S, Yoshimatsu H, Toshinai K, Hanada T, Suda T, Kangawa K, Matsukura S, Sakata T: "A role for neuromedin U in stress response"Biochem Biophys Res Commun. 289. 225-228 (2001)
• [Publications] Chu C, Jin Q-H, Kunitake T, Kato K, Nabekura T, Nakazato M, Kangawa K, Kannan H: "Cardiovascular actions of central neuromedin U in conscious rat"Regul Pept. (in press).
• [Publications] Date Y, Nakazato M, Hashiguchi S, Dezaki K, Mondal MS, Kojima M, Kangawa K, Arima T, Yada T, Matsuo H, Matsukura S: "Cellular distribution of ghrelin in human and rat pancreas"Diabetes. 51. 124-129 (2002)
• [Publications] Shiiya T, Nakazato M, Mizuta M, Date Y, Mondal MS, Tanaka M, Nozoe S, Hosoda H, Kangawa K, Matsukura S: "Plasma ghrelin levels in lean and obese humans and effect of glucose on ghrelin secretion"J Clin Endocrinol Metab. 87. 240-244 (2002)
• [Publications] Toshinai K, Mondal MS, Nakazato M, Date Y, Murakami N, Kojima M, Kangawa K, Matsukura S: "Upregulation of ghrelin expression in the stomach upon fasting, insulin-induced hypoglycemia, and leptin administration"Biochem Biophys Res Commun. 281. 1220-1225 (2001)
• [Publications] 中里雅光: "Annual Review内分泌・代謝2002"金澤康徳, 武谷雄二, 開原久彦, 山田信博. 294 (2002)