癌細胞膜における薬物輸送システムの解明は新たな化学療法開発に道を開く

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13877194
• Research Category: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 椎葉 健一 東北大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (90196345)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 阿部 高明 東北大学, 医学部・附属病院, 講師 (80292209)
• Keywords: 有機カチオントランスポーター / organic cation / adriamycin transporter1(OCA1) / アドリアマシン

Research Abstract

本研究は、申請年度内に、新規有機カチオントランスポーターorganic cation transporter(OCT)に特異的に輸送される抗癌剤の同定と薬理学的解析、癌組織における発現の解明、トランスポーター発現癌細胞の抗癌剤に対する感受性の分析を行うことを目標としている。平成13年度の研究実施計画は、(1)新規OCTに特異的な抗癌剤の検索、(2)新規OCTの癌組織における発現の解明である。
この度我々が単離したOCTは577アミノ酸からなり、12の推定膜貫通領域を持つ。これまで単離されているヒトのOCTは5つあるが、それらとのアミノ酸レベルでの相同性は23-34%である。機能解析にて、当初は抗癌剤ビンクリスチンを細胞内に輸送する結果が得られていたが、再検討の結果ビンクリスチンは輸送されないことが判明した。しかし、種々の抗癌剤について検討した結果、カチオンである抗癌剤アドリアマシン(ADM)が輸送されることが明らかとなった。このorganic cation/adriamycin transporter 1(OCA1)はADMを濃度依存的かつ飽和的に輸送、そのkmは5.23±0.4μMであった。Inhibition studyの結果、同じanthracycline系抗癌剤ダウノルビシンは、ADMの取り込みを抑制した。カチオンではない5-FU、メソトレキセートは取り込まれなかった。癌細胞株での発現を定量RT-PCR法にて調べたところ、肝癌、大腸癌、膵癌、前立腺癌、子宮癌由来の癌細胞株で発現が認められた。特に、HuH-7(肝細胞癌)、Clone A(大腸癌)及びCOLO 320DM(大腸癌)で著明であった。肝細胞癌、大腸癌及び直腸癌については臨床検体での発現も検討した。その結果、肝細胞癌2例、大腸癌1例及び直腸癌1例で、同症例正常部よりも癌部で有意に強い発現が認められた。