オーファンレセプター、エストロゲン関連レセプター(ERR)の研究―リガンド検出とERRの生物学的作用への環境汚染物質の影響―

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13877269
• Research Institution: Gifu University
• Principal Investigator: 玉舎 輝彦 岐阜大学, 医学部, 教授 (70079870)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 丹羽 憲司 岐阜大学, 医学部, 助手 (80218247) ; 藤本 次良 岐阜大学, 医学部附属病院, 講師 (80199372)
• Keywords: ERR / エストロゲン / TCDD / 胎盤 / ER-α,β / 子宮内膜 / 細胞増殖 / マウス

Research Abstract

ERR-α,β and γはorphan receptorsであり、天然型エストロゲンには反応しないが、EREを認識し、外因性のligandsのない時に活性化するとされる。ERR-αはER-αと相同性が高いことが判明している。
子宮におけるERR-α and γ発現とエストロゲンおよび2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin(TCDD)による影響を検討した。内因性エストロゲンの影響を排除するため、卵巣摘出マウスを用いた。
卵巣摘出マウス子宮において、まずERR-α and γ mRNA発現を認めた。経口によるエストロゲン(E2-17β,5ppm)投与により、ERR-α発現は増加したが、ERR-γmRNA発現にはほとんど影響を与えなかった。TCDD投与によりERR-αmRNA発現は増加したが、E2投与の影響より弱かった。TCDDとE2併用投与では、ERR-αmRNA発現はE2単独より増加した。ERR-α mRNA発現のエストロゲン、TCDDによる影響はER-α mRNAに類似するが、TCDD+E2併用投与では相乗性が高いものと考えられた。
一方、妊娠中の血中性ステロイドホルモンの濃度は著しく高値となり、胎盤の機能や生長に関与しているとされてきた。この機構を受容体の面から解明するため、胎盤に発現しているER-α,β,PRおよびERR-α,β and γの発現を検討した。妊娠初期から胎盤組織においてER-αおよびPRは高度に発現し、週数が進むにつれてdown-regulateされた。ER-β発現は低値であった。また、ERR-α,γは高値を示し、とくにERRγは、週数が進むにつれてup-regulateされた。また、ERR-β発現は低く、胎盤の形成に関わっているとされているが、胎盤の成長には関与していない可能性が示された。したがって、ER-αとERR-γは共役転写因子を共有し、お互いに発現を抑制しあっている可能性も示唆された。今後、転写に関しても加味し、検討する予定である。

Research Products

• [Publications] Lian, Z., Niwa, K., Gao, J., Tagami, K., Mori, H., Tamaya, T.: "Association of cellular apotosis with anti-tumor effects of the Chinese herbal complex in a chemo-endocine resistant endometrial cancer cell line"Cancer Detect Preven. (in press). (2003)
• [Publications] Niwa, K., Lian, Z., Mori, H., Tamaya, T., et al.: "Inhibitory effects of toremifene on N-methyl-N-nitrosourea and estradiol-17β-induced endometrial carcinogenesis in mice"Jpn J Cancer Res. 93. 626-635 (2002)
• [Publications] Lian, Z., Niwa, K., Mori, H., Tamaya, T., et al.: "Shimotsu-to is the agent in Juzen-taiho-to responsible for the prevention of endometrial carcinogenesis in mice"Cancer Lett. 182. 19-26 (2002)
• [Publications] Fujimoto J, Tamaya T, et al.: "Clinical implications of the expressions of estrogen receptor-α and -βin primary And metastatic lesions of uterine endometrial cancers"Oncology. 52. 269-277 (2002)
• [Publications] Sakaguchi H, Fujimoto J, Tamaya T, et al.: "Expression of oestrogen receptor-α and -β in uterine endometrial and ovarian cancers"Eur J Cancer. 38(suppl6). 74-75 (2002)