2013 Fiscal Year Annual Research Report
腸内共生菌によるエピゲノム修飾を介した粘膜免疫制御メカニズムの解明
| Project/Area Number |
13J02667
|
|---|
| Research Institution | Chiba University |
|---|
Principal Investigator |
尾畑 佑樹 千葉大学, 大学院医学研究院, 特別研究員(DC1)
|
|---|
| Keywords | 腸内細菌 / 制御性T細胞 / 炎症性腸疾患 / DNAメチル化 |
|---|
| Research Abstract |
無菌マウスと腸内細菌を定着させたマウスの大腸Tregの遺伝子発現パターンを網羅的に解析した。その結果、腸内細菌の定着によりUhrf1/Np95の発現が上昇することが分かった。Uhrf1は、生後から離乳前の活発な増殖期にあるTreg細胞において特に発現が亢進していた。そこで、Tregの増殖におけるUhrf1の役割を調べるために、T細胞特異的Uhrf1欠損(Uhrf1 cKO)マウスを作出した。Uhrf1 cKOマウスの大腸ではTregの数が顕著に減少し、IL-10やCTLA-4などの機能分子の発現が低下していた。
Uhrf1は、DNA維持メチル化転移酵素をリクルートすることでDNAメチル化の維持に寄与する。そこで、Uhrf1を欠損したTregと正常なTregにおいて、ゲノムワイドなDNAメチル化解析およびトランスクリプトーム解析を行った。その結果、Uhrf1は細胞周期制御因子であるCdkn1aのプロモーター領域のDNAメチル化を促すことで、その発現を抑制していることが分かった。つまり、Uhrf1はDNAメチル化を介してCdkn1aの発現をエピジェネティックに抑制することで、Tregの増殖をサポートしていると考えられた。
Uhrflc KOマウスは、加齢と共に慢性大腸炎を自然発症した。Uhrf1 cKOでは、大腸Tregの数と機能の減弱により、炎症性サイトカインを産生するエフェクターT細胞が異常に活性化していた。これより、Uhrf1は大腸Tregの増殖と機能成熟をサポートすることで、腸管免疫系が腸内細菌に過剰に応答するのを防ぎ、大腸における免疫恒常性の維持に重要な役割を果たす分子であることが分かった。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
大腸の制御性T細胞の恒常性維持におけるUhrf1/NP95の役割が明らかとなった。また、ゲノムワイドなDNAメチル化解析およびトランスクリプトーム解析を行うことで、Uhrf1/NP95の欠損により影響を受ける遺伝子を同定することができた。
|
| Strategy for Future Research Activity |
1. 腸内細菌の定着が、大腸のTregにおいてUhrf1遺伝子発現を誘導する分子機構を解明する。
2. Uhrf1とCdkn1aの遺伝子発現制御機構を明らかにする。
|
Research Products
(11 results)
-
[Journal Article] Commensal microbe-derived butyrate induces colonic regulatory T cells2013
Author(s)
Yukihiro Furusawa, Yuuki Obata, Shinji Fukuda, Takaho A. Endo, Gaku Nakato, Daisuke Takahashi, Yumiko Nakanishi, Chikako Uetake, Keiko Kato, Tamotsu Kato, Masumi Takahashi, Noriko N. Fukuda, Shinnosuke Murakami, Eiji Miyauchi, Shingo Hino, Koji Atarashi, Satoshi Onawa, Yumiko Fujimura, Trevor Lockett, Julie M. Clarke, David L. Topping, Masaru Tomita, Shohei Hori, Osamu Ohara, Tatsuya Morita, Haruhiko Koseki, J un Kikuchi, Kenya Honda, Koji Hase and Hiroshi Ohno
-
Journal Title
Nature
Volume: 506
Pages: 446-450
DOI
Peer Reviewed
-
[Journal Article] AP-1B-Mediated Protein Sorting Regulates Polarity and Proliferation of Intestinal Epithelial Cells in Mice2013
Author(s)
Koji Hase, Fubito Nakatsu, Masumi Ohmae, Kahushi Sugihara, Noriko Shioda, Daisuke Takahashi, Yuuki Obata, Yukihiro Furusawa, Yumiko Fujimura, Taisuke Yamashita, Shinji Fukuda, Hiroshi Okamoto, Masahide Asano, Shigenobu Yonemura and Hiroshi Ohno.
-
Journal Title
Gastroenterology
Volume: 145
Pages: 625-635
DOI
Peer Reviewed
-
[Journal Article] Distinct roles for CXCR6^+ and CXCR6^- CD4^+ T cells in the pathogenesis of chronic colitis2013
Author(s)
Yasushi Mandai, Dasisuke Takahashi, Koji Hase, Yuuki Obata, Yukihiro Furusawa, Masashi Ebisawa, Tomoo Nakagawa, Toru Sato, Tatsuro Katsuno, Yasushi Saito, Takeshi Shimaoka, Osamu Yokosuka, Kotaro Yokote and Hiroshi Ohno
-
Journal Title
DOI
Peer Reviewed
-
-
-
-
-
-
-
-
