骨髄異形成症候群におけるポリコーム群タンパク質の役割の検討

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13J09414
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 川畑 公人 東京大学, 医科学研究所, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 骨髄異形成症候群 / EZH2 / エピジェネティクス / ABCトランスポーター / レトロウィルスベクター

Outline of Annual Research Achievements

難治性血液腫瘍である骨髄異形成症候群におけるポリコーム群タンパクEZH2の役割を研究した。同腫瘍においてはEZH2の機能欠失型変異が認められる。
レトロウィルスベクターを用いた遺伝子導入技術により疾患モデルマウスを作成した。その結果骨髄異形成症候群の発症進行において重要な腫瘍幹細胞の特定をすることができたと考えている。
それらのマウスにおいて骨髄異形成症候群を発症させることたできた。発症マウスの骨髄腫瘍細胞は次のマウスに継代することが可能で、この系において骨髄異形成症候群の腫瘍幹細胞性が維持されていると考える。発症マウスの骨髄細胞を用いて遺伝子発現マイクロアレイ解析を行った。正常造血幹細胞の遺伝子であるATP結合カセットトランスポーター（以下ABCトランスポーター）がEZH2に直接制御されている事を発見した。この分子は他にも抗がん剤の薬剤耐性や、脂質代謝や尿酸の代謝、固形がんにおけるがん幹細胞の遺伝子であることが知られる。骨髄異形成症候群においてABCトランスポータがポリコームの制御を受けているとするのは世界に先駆けた発表となる。
更に我々は臨床検体を解析し、その中でABCトランスポーター（特にABCG2）の発現が予後不良の骨髄異形成症候群で高いことを観察した。悪性腫瘍の公共データであるTCGAにおいてもABCG2は骨髄異形成症候群に特異的な高発現を示すことが分かった。またEZH2の変異がない症例でも、EZH2を標的とする変異を有する例においてABCG2が高くなることを発見し現在追加実験中である。
この様な欠失型EZH2変異を用いてヒトの疾患に近い病態を再現できた。また最近ではこの続きのプロジェクトとして骨髄の間質が腫瘍のマウスにおいては改変されている所見を得ており今後のこの分野における発展を期待している。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Novel working hypothesis for pathogenesis of hematological malignancies: combination of mutations-induced cellular phenotypes determines the disease (cMIP-DD). (2016)
  • Author(s): Kitamura T, Watanabe-Okochi N, Enomoto Y, Nakahara F, Oki T, Komeno Y, Kato N, Doki N, Uchida T, Kagiyama Y, Togami K, Kawabata KC, Nishimura K, Hayashi Y, Nagase R, Saika M, Fukushima T, Asada S, Fujino T, Izawa Y, Horikawa S, Fukuyama T, Tanaka Y, Ono R, Goyama S, Nosaka T, Kitaura J, Inoue D.
  • Journal Title: J Biochem. Volume: 159 Pages: 17-25
  • DOI: 10.1093/jb/mvv114.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Role played by Prx1-dependent extracellular matrix properties in vascular smooth muscle development in embryonic lungs. (2015)
  • Author(s): Ihida-Stansbury K, Ames J, Chokshi M, Aiad N, Sanyal S, Kawabata KC, Levental I, Sundararaghavan HG, Burdick JA, Janmey P, Miyazono K, Wells RG, Jones PL.
  • Journal Title: Pulm Circ. Volume: 5 Pages: 382-397
  • DOI: 10.1086/681272.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] A C-terminal mutant of CCAAT-enhancer-binding protein α (C/EBPα-Cm) downregulates Csf1r, a potent accelerator in the progression of acute myeloid leukemia with C/EBPα-Cm. (2015)
  • Author(s): Togami K, Kitaura J, Uchida T, Inoue D, Nishimura K, Kawabata KC, Nagase R, Horikawa S, Izawa K, Fukuyama T, Nakahara F, Oki T, Harada Y, Harada H, Aburatani H, Kitamura T.
  • Journal Title: Exp Hematol. Volume: 43 Pages: 300-308
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2014.11.011.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] ATP-binding Cassette Transporter G2 (Abcg2) Plays Oncogenic Roles in Myelodysplastic Syndrome in Mouse BMT Model and Characterizes Advanced MDS in Clinical Specimens (2016)
  • Author(s): Kimihito Cojin Kawabata
  • Organizer: 89th Stem Cell Biology and Regenerative Medicine Forum
  • Place of Presentation: 東大医科研病院8階会議室（東京都港区）
  • Year and Date: 2016-03-23
• [Presentation] ABCG2 Shows High Expression in MDS and Promotes MDS-like Diseases in BMT-model Mice with Modification of Stroma, (2016)
  • Author(s): Kimihito C Kawabata, Yasutaka Hayashi, Daichi Inoue, Hiroko Sakurai, Yuka Harada, Susumu Goyama, Hironori Harada, Jiro Kitaura, Hiroyuki Aburatani, Toshio Kitamura,
  • Organizer: 20th Annual Meeting of Hematological Malignancy Study Group
  • Place of Presentation: 上総アーク（千葉県木更津市）
  • Year and Date: 2016-02-12 – 2016-02-13
• [Presentation] Higher Expression of ATP-binding Cassette Transporter G2 (ABCG2) Is Specific to Advanced Myelodysplastic Syndrome and Promotes Inefficient Hematopiesis via Conversions of Tumor Microenvironment (2016)
  • Author(s): Kimihito C Kawabata, Yasutaka Hayashi, Daichi Inoue, Hiroko Sakurai, Yuka Harada, Susumu Goyama, Hironori Harada, Jiro Kitaura, Hiroyuki Aburatani, Toshio Kitamura,
  • Organizer: JSPS-NUS Symposium
  • Place of Presentation: シンガポール、シンガポール
  • Year and Date: 2016-01-14 – 2016-01-16
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A Patient-derived EZH2 mutant induces MDS-like diseases with derepressed ABCG2 expression in mice., (2015)
  • Author(s): Kimihito C Kawabata, Yasutaka Hayashi, Daichi Inoue, Hiroko Sakurai, Yuka Harada, Susumu Goyama, Hironori Harada, Jiro Kitaura, Hiroyuki Aburatani, Toshio Kitamura,
  • Organizer: 53rd Annual Meeting of American Society of Hematology
  • Place of Presentation: フロリダ州オーランド、米国
  • Year and Date: 2015-12-05 – 2015-12-08
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Truncated Form EZH2 Mutation Promotes Myeloid Tumorigenesis in Mouse BMT Model via Upregulation of Tumor Stem Cell Genes, (2015)
  • Author(s): Kimihito C Kawabata, Daichi Inoue, Jiro Kitaura, Susumu Goyama, Hironori Harada, Toshio Kitamura,
  • Organizer: 77th Annual Meeting of Japanese Society of Hematology
  • Place of Presentation: 石川県立音楽堂（石川県金沢市）
  • Year and Date: 2015-10-16 – 2015-10-18
• [Presentation] Truncated Form EZH2 Mutation Promotes Myeloid Tumorigenesis in Mouse BMT Model via Upregulation of Tumor Stem Cell Genes (2015)
  • Author(s): Kimihito C Kawabata, Daichi Inoue, Jiro Kitaura, Susumu Goyama, Hironori Harada, Toshio Kitamura,
  • Organizer: 74th Annual Meeting of Japanese Cancer Association
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [Presentation] Patient-Derived EZH2 Mutation Induces MDS-like Diseases with Derepressed ABCG2 Expression in Mice (2015)
  • Author(s): Kimihito C Kawabata, Daichi Inoue, Jiro Kitaura, Yuka Harada, Susumu Goyama, Hironori Harada, Hiroyuki Aburatani, Toshio Kitamura,
  • Organizer: 44th Annual Meeting of International Society for Experimental Hematology
  • Place of Presentation: 京都国際会議場（京都府京都市）
  • Year and Date: 2015-09-17 – 2015-09-19
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Truncated Form EZH2 Mutation Promotes Myeloid Tumorigenesis in Mouse BMT Model via Upregulation of Tumor Stem Cell Markers (2015)
  • Author(s): Kimihito C Kawabata, Daichi Inoue, Jiro Kitaura, Hironori Harada, Toshio Kitamura
  • Organizer: 13th Stem Cell Research Symposium
  • Place of Presentation: 伊藤国際会館（東京都文京区）
  • Year and Date: 2015-05-29 – 2015-05-30