多因子遺伝性糖尿病・肥満モデルマウスの成因遺伝子の解明

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14013006
• Research Institution: Gunma University
• Principal Investigator: 泉 哲郎 群馬大学, 生体調節研究所, 教授 (00212952)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 水谷 伸 群馬大学, 生体調節研究所, 助手 (20323371) ; 五味 浩司 群馬大学, 生体調節研究所, 助教授 (90293240)
• Keywords: 糖尿病 / 肥満 / 量的形質遺伝子座 / モデル動物 / コンジェニックマウス

Research Abstract

我々は、肥満を伴うヒト2型糖尿病のモデルであるTSOD(Tsumura, Suzuki, Obese Diabetes)マウスの遺伝学的解析を行い、血糖値、インスリン値、体重などに関する量的形質遺伝子QTLs(quantitative trait locus)の実体の解明をめざしている。これまで見出された第11,第2,第1染色体上のQTLsに関するコンジェニックマウスを確立し、その染色体上の局在領域を狭めている。
これまで最も解析の進んでいるのは、第2染色体上の体重に関与するQTL(Nidd5)である。D2Mit296-D2Mit194(約110Mb)の領域を正常マウスの染色体と置換したコンジェニックマウス(TSOD.Balbc/A-Nidd5)はTSODより20%ほど体重が少なくなる。そこで、さらに原因遺伝子の候補領域を狭めるために、TSOD.Balbc/A-Nidd5とTSODを交配し、17系統のコンジェニックマウスを作製した。作製したマウスは、離乳後、体重を毎週測定した。また、18週齢で糖負荷試験、20週齢で体重、全長(鼻から肛門距離)を計り、その後解剖し鼠蹊脂肪、生殖腺脂肪、腸間脂肪、腹部後背部脂肪、肩胛骨下脂肪の各脂肪組織の重量を秤量した。その結果、第2染色体上の約12.8Mbの領域に体重、脂肪・体重比に関わる遺伝子が存在することが強く示唆された。この範囲にはゲノムデータベースの検知により既知34個、新規15個の遺伝子が存在している。
第11染色体上の耐糖能に関するQTL(Nidd4)については、11種のコンジェニックマウスを作製し、その耐糖能を測定し、どの領域に遺伝子が存在するか調べている。また第1染色体上の体重に関するQTL(Nidd6)については、6種類のコンジェニックマウスを作製し、その体重を測定し、遺伝子局在部位を調べている。

Research Products

• [Publications] Yi Z, Yokota H, Torii S, Aoki T, Hosaka M, Zhao S, Takata K, Takeuchi T, Izumi T: "The Rab27a/granuphilin complexregulates the exocytosis of insulin-containing dense-core granules"Mol. Cell. Biol.. 22. 1858-1867 (2002)
• [Publications] Zhao S, Torii S, Yokota-Hashimoto H, Takeuchi T, Izumi T: "Involvement of Rab27b in the regulated secretion of pituitary hormones"Endocrinology. 143. 1817-1824 (2002)
• [Publications] Nagashima K, Torii S, Yi Z, Igarashi M, Okamoto K, Takeuchi T, Izumi T: "Melanophilin directly links Rab27a and myosin Va through its distinct coiled-coil regions"FEBS Lett.. 517. 233-238 (2002)
• [Publications] Torii S, Zhao S, Yi Z, Takeuchi T, Izumi T: "Granuphilin modulates the exocytosis of secretory granules through interaction with syntaxin 1a"Mol. Cell. Biol.. 22. 5518-5526 (2002)
• [Publications] Izumi T, Yokota-Hashimoto H, Zhao S.Wang J, Halban PA, Takeuchi T: "Dominant negative pathogenesis by mutant proinsulin in the Akita diabetic mouse"Diabetes. 52. 409-416 (2003)
• [Publications] Yaguchi M, Nagashima K, Izumi T, Okamoto K: "Neurological study of C57BL/6Akita mouse, type 2 diabetic model : enhanced expression of αB-crystallin in oligodendrocytes"Neuropathology. (in press). (2003)