2002 Fiscal Year Annual Research Report
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14021066
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
野島 正朋 大阪大学, 大学院・工学研究科, 教授 (80029181)
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| Keywords | 抗マラリア剤 / 有機環状過酸化物 / 1,2,6,7-テトロキソカン / 水溶性付与分子設計 / 静脈注射 / 環状過酸化物ジカルボン酸誘導体 |
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| Research Abstract |
我々の開発した新規中員環過酸化物1,2,6,7-Tetraoxaspiro[7.11]nonadecane(N-89)は高い抗マラリア活性ならびに低い毒性の両方を兼ね備えた基本骨格と評価されている。しかしながら、もっとも有効な静脈注射で投与するためには、水溶性の機能を付与することが不可欠である。そこで、環状過酸化物N-89を基本骨格とし、その高い活性に影響を及ぼさない位置に水溶性官能基を導入することを試みた。具体的には、N-89の4-位がペルオキシ酸素から離れた位置にあることから、この位置へ置換基を導入することが有効と考えた。実際、6-ヒドロキシヘキシル基で置換された化合物N-251を合成したところ、そのマラリア活性はin vitroおよびin vivoの両方で、N-89に匹敵することが明らかとなった。次いで、N-251あるいはその類縁化合物を出発物質として様々なモノカルボン酸を合成したが、これらカルボン酸は重曹水への溶解度が悪く、またivでの投与は有効ではなかった。その原因として、これら一連のカルボン酸がミセルを形成しやすいことに起因すると考えている。そこで、ミセル形成をせず、また5%重曹水への溶解度の高い候補化合物として、ジカルボン酸N-313を設計・合成した。この化合物はin vitroでキニーネと同程度の活性を示した。そこで静脈注射での効果を確かめたところ、中程度の活性しか示さなかった(ED50=50mg/kg)。しかしながら、これは、日本で開発された薬剤候補としては、iv投与が可能なことを示す最初の例となっている。
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Research Products
(4 results)
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[Publications] T.Tokuyasu et al.: "Co(III)-Alkyl Complex-and Co(III)-Alkylperoxo Complex-Catalyzed Triethylsilylperoxidation of Alkenes with Molecular Oxygen and Triethylsilane"Organic Letters. 4(21). 3595-3598 (2002)
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[Publications] H.-S.Kim et al.: "Antimalarial Activity of Yingzhaosu A Analogues"Journal of Medicinal Chemistry. 45(21). 4732-4736 (2002)
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[Publications] A.Masuyama et al.: "Regioselective radical cyclization initiated by the reaction of allylic hydroperoxides with iron(II) sulfate"Tetrahedron. 59(3). 353-366 (2003)
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[Publications] T.Ito et al.: "Synthesis of novel macrocyclic peroxides by bis(sym-collidine) iodine(I) hexafluorophosphate-mediated cyclization of unsaturated hydroperoxides and unsaturated alcohols"Tetrahedron. 59(4). 525-536 (2003)
