2002 Fiscal Year Annual Research Report

E2F-1のアポトーシス誘導分子、癌抑制遺伝子としての機能の解析

Research Project

Project/Area Number	14026024
Research Institution	Osaka University
Principal Investigator	松村到大阪大学, 医学系研究科, 講師 (00294083)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	柴山浩彦大阪大学, 医学系研究科, 助手 (60346202) 水木満佐央大阪大学, 医学系研究科, 助手 (80283761) 金倉譲大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20177489)
Keywords	細胞周期 / アポトーシス / 癌抑制遺伝子 / E2F-1
Research Abstract	細胞の増殖・分化は厳密な細胞周期制御のもとに行われる。また、近年、細胞周期制御は細胞の生存/死の制御においても極めて重要な役割を担うことが明らかにされてきた。最近、我々は、マウス線維芽細胞株NIH3T3細胞にE2F-1、c-Mycを過剰発現させると、E2F-1がNF-κBの機能を阻害し、血清除去によって誘導されるアポトーシスの感受性を高めることを見出した。本研究では、E2F-1、c-Mycによるアポトーシス誘導機構について更に詳細な解析を行い、以下の結果を見出した(Molecular Cell 9:1017-1029,2002)。 1)E2F-1はDP-1との2量体化領域を介してNF-κBのサブユニットp65と結合し、NF-κBの2量体化(p65とp50の結合を阻害する)を阻害した。この機能はE2Fファミリー分子(E2F1-6)の中ではE2F-1に特異的であった。 2)E2F-1がNIH3T3細胞の血清除去によるアポトーシス感受性を亢進させる際には、DNA結合領域とDP-1との2量体化領域のみが必要で、転写活性化領域は必要なかった。この結果から、E2F-1は転写因子としてNIH3T3細胞の血清除去によるアポトーシス感受性を高めるのではないと考えられた。 3)E2F-1ノックアウトマウスの胎児線維芽細胞(MEF)を用いた解析から、過剰発現させたE2F-1のみでなく、内因性のE2F-1もNF-κBの機能を阻害することが明らかとなった。この作用は、細胞周期のうちでE2F-1がRbによって捕捉されているG1期には認められず、G1/S期に強く認められた。これらの実験結果から、増殖期にある細胞では、細胞周期のG1/S移行期を経る度に、E2F-1によってNF-κBの機能が阻害され、細胞のアポトーシス感受性が高まると考えられた。

Research Products

(12 results)

All Other

All Publications (12 results)

[Publications] Tanaka H, et al.: "E2F-1 and c-Myc potentiate apoptosis through inhibition NF-κB that facilitates MnSOD-mediated ROS elimination"Molecular Cell. 9・5. 1017-1029 (2002)
[Publications] Ezoe S, et al.: "GATA-2/estrogen receptor chimera regulates cytokine-dependent growth of hematopoiesis through accumulation of p21^<WAF1> and p27^<Kip1> proteins"Blood. 100・10. 3512-3520 (2002)
[Publications] Ueda S, et al.: "Critical roles of c-kit tyrosine residues 567 and 719 in stem cell cell factor-induced chemotaxis : contribution of src family kinase and PI3-kinase on calcium mobilization and cell migration"Blood. 99・9. 3342-3349 (2002)
[Publications] Sonoyama J, et al.: "Functional cooperation among Ras, STAT5 and PI3-K is required for full oncogenic activities of BCR/ABL in K562 cells"J. Biol. Chem.. 277・10. 8076-8082 (2002)
[Publications] Matsumura I, et al.: "Molecular control of megakaryopoiesis and thrombopoiesis"Int. J. Hematol. 75・5. 473-483 (2002)
[Publications] Ueda S, et al.: "Constiutive activation of c-kit by the juxtamembrane but not the catalytic domain mutations is inhibited selectively by tyrosine kinase inhibitors STI571 and AG1296"Int. J. Hematol. 76・5. 427-435 (2002)
[Publications] Hashimoto K, et al.: "Necessity of tyrosine 719 and phosphatidylinositol 3'-kinase-mediated signal pathway inconstitutive activation and oncogenic potential of c-kit receptor tyrosine kinase with the D814V mutation"Blood. 101・3. 1094-1102 (2003)
[Publications] Mizuki M, et al.: "Suppression of myeloid transcription factors and induction of STAT response genes by AML-specific Flt3 mutations"Blood. (in press).
[Publications] Kawasaki A, et al.: "Opposing effects of PML and PML/RARα on STAT3 activity"Blood. (in press).
[Publications] Matsumura I, et al.: "Molecular mechanisms of E2F1-and c-Myc-enhanced apoptosis"Rec. Res. Dev. in Mol. & Cell. Biol.. (in press).
[Publications] Matsumura I, et al.: "Roles for E2F1 and c-Myc in the regulation of cell growth and apoptosis"Cell Cycle. (in press).
[Publications] Zhang X, et al.: "Constitutively activated Rho GTPases regulate the growth and morphology of hairy cell leukemia(HCL) cells"Int. J. Hematol. (in press).

2002 Fiscal Year Annual Research Report

E2F-1のアポトーシス誘導分子、癌抑制遺伝子としての機能の解析

Principal Investigator

松村 到 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (00294083)

Research Products

[Publications] Tanaka H, et al.: "E2F-1 and c-Myc potentiate apoptosis through inhibition NF-κB that facilitates MnSOD-mediated ROS elimination"Molecular Cell. 9・5. 1017-1029 (2002)

[Publications] Ezoe S, et al.: "GATA-2/estrogen receptor chimera regulates cytokine-dependent growth of hematopoiesis through accumulation of p21^<WAF1> and p27^<Kip1> proteins"Blood. 100・10. 3512-3520 (2002)

[Publications] Ueda S, et al.: "Critical roles of c-kit tyrosine residues 567 and 719 in stem cell cell factor-induced chemotaxis : contribution of src family kinase and PI3-kinase on calcium mobilization and cell migration"Blood. 99・9. 3342-3349 (2002)

[Publications] Sonoyama J, et al.: "Functional cooperation among Ras, STAT5 and PI3-K is required for full oncogenic activities of BCR/ABL in K562 cells"J. Biol. Chem.. 277・10. 8076-8082 (2002)

[Publications] Matsumura I, et al.: "Molecular control of megakaryopoiesis and thrombopoiesis"Int. J. Hematol. 75・5. 473-483 (2002)

[Publications] Ueda S, et al.: "Constiutive activation of c-kit by the juxtamembrane but not the catalytic domain mutations is inhibited selectively by tyrosine kinase inhibitors STI571 and AG1296"Int. J. Hematol. 76・5. 427-435 (2002)

[Publications] Hashimoto K, et al.: "Necessity of tyrosine 719 and phosphatidylinositol 3'-kinase-mediated signal pathway inconstitutive activation and oncogenic potential of c-kit receptor tyrosine kinase with the D814V mutation"Blood. 101・3. 1094-1102 (2003)

[Publications] Mizuki M, et al.: "Suppression of myeloid transcription factors and induction of STAT response genes by AML-specific Flt3 mutations"Blood. (in press).

[Publications] Kawasaki A, et al.: "Opposing effects of PML and PML/RARα on STAT3 activity"Blood. (in press).

[Publications] Matsumura I, et al.: "Molecular mechanisms of E2F1-and c-Myc-enhanced apoptosis"Rec. Res. Dev. in Mol. & Cell. Biol.. (in press).

[Publications] Matsumura I, et al.: "Roles for E2F1 and c-Myc in the regulation of cell growth and apoptosis"Cell Cycle. (in press).

[Publications] Zhang X, et al.: "Constitutively activated Rho GTPases regulate the growth and morphology of hairy cell leukemia(HCL) cells"Int. J. Hematol. (in press).

松村到大阪大学, 医学系研究科, 講師 (00294083)