小分子アジュバントによる自然免疫活性化を介した抗腫瘍免疫増強効果の解析

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14026025
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 改正 恒康 大阪大学, 微生物病研究所, 助教授 (60224325)
• Keywords: 遺伝子欠損マウス / Toll様受容体 / イミダゾキノリン / MyD88 / 樹状細胞 / インターフェロンα

Research Abstract

有効な抗腫瘍免疫を成立させるには、自然免疫を活性化させることが重要である。自然免疫の担当細胞である樹状細胞は、Toll様受容体(TLR)を介した刺激により、活性化され、IL-12などのサイトカインを分泌するとともに、CD40などの補助機能分子の発現を増強する。これまでに同定されているTLRのリガンドは、主に病原微生物由来の構成成分であるが、合成小分子の方が、生成過程が簡便で、かつ、副作用が少ないので、抗腫瘍免疫への応用の際には、有用性が高いと考えられる。本研究では、合成小分子の中から、抗腫瘍免疫に有効と考えられる、アジュバント活性の強い分子をToll様受容体、Toll様受容体のアダプター分子MyD88の遺伝子欠損マウスを用いて探索した。その結果、抗ウイルス薬イミダゾキノリン誘導体のアジュバント活性がMyD88欠損マウス、TLR7欠損マウス、およびそれらのマウス由来のマクロファージ、樹状細胞において欠如していることを見出した。また、イミダゾキノリン誘導体でヒト樹状細胞亜集団、骨髄樹状細胞(MDC),形質細胞様樹状細胞(PDC)を刺激した。どちらの樹状細胞も刺激により、生存率を上昇させ、補助機能分子の発現を増強した。しかし、MDCにおいては、IL-12産生が誘導されたが、PDCにおいては、インターフェロンα産生が誘導された。すなわち、TLR7リガンドによって誘導されるサイトカイン産生パターンが樹状細胞サブセットによって異なることを明らかにした。

Research Products

• [Publications] H.Hemmi, T.Kaisho, O.Takeuchi, S.Sato, H.Sanjo, K.Hoshino, T.Horiuchi, H.Tomizawa, K.Takeda, S.Akira: "Small anti-viral compounds activate immune cells via the TLR7 MyD88-dependent signaling pathway"Nat. Immunol.. 3. 196-200 (2002)
• [Publications] T.Kaisho, K.Hoshino, T.Iwabe, O.Takeuchi, T.Yasui, S.Akira: "Endotoxin can induce MyD88-deficient dendritic cells to support Th2 cell differentiation"Int. Immunol.. 14. 695-700 (2002)
• [Publications] T.Ito, R.Amakawa, T.Kaisho, H.Hemmi, K.Tajima, K.Uehira, Y.Ozaki, H.Tomizawa, S.Akira, S.Fukuhara: "Interferon-alpha and interleukin-12 are induced differentially by Toll-like receptor 7 ligands in human blood dendritic cell subsets"J. Exp. Med.. 195. 1507-1512 (2002)
• [Publications] K.Hoshino, T.Kaisho, T.Iwabe, O.Takeuchi, S.Akira: "Differential involvement of IFN-β in Toll-like receptor-stimulated dendritic cell activation"Int. Immunol.. 14. 1225-1231 (2002)
• [Publications] A.D.Edwards, S.P.Manickasingham, R.Spoerri, S.S.Deibold, O.Shulz, A.Sher, T.Kaisho, S.Akira, C.Reis e Sousa: "Microbial recognition via Toll-like receptor-dependent and -independent pathways determines the cytokine response of murine dendritic cell subsets to CD40 triggering"J. Immunol.. 169. 3652-3660 (2002)
• [Publications] M.Yamamoto, S.Sata, H.Hemmi, H.Sanjo, S.Uematsu, T.Kaisho, K.Hoshino, O.Takeuchi, M.Kobayashi, T.Fujita, K.Tekeda, S.Akira: "Essential role for TIRAP in activation of the signalling cascade shared by TLR2 and TLR4"Nature. 420. 324-329 (2002)
• [Publications] T.Kaisho, S.Akira: "in Innate Immunity(eds R.A.B.Ezekowitz and J.A.Hoffman)"Humana, Totowa, New Jersey. 12 (2002)