がん抑制遺伝子産物による遺伝子発現制御ネットワークとがん化に伴う制御破綻の解析

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14028061
• Research Institution: Nippon Medical School
• Principal Investigator: 田中 信之 日本医科大学, 老人病研究所, 教授 (80222115)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 飛梅 圭 日本医科大学, 老人病研究所, 助手 (40350037)
• Keywords: 癌抑制遺伝子 / 癌遺伝子 / 遺伝子発現制御 / p53 / Rb / アポトーシス / Bcl-2ファミリー分子 / Bax

Research Abstract

本研究は、がん抑制遺伝子産物p53とRbによる遺伝子発現制御ネットワークを、特にその相互作用の面から解析し、がん遺伝子の活性化に伴ってこの制御機構がいかに破綻していき、その結果どのような標的遺伝子の発現に異常を来してがん化に結びつくのかを解析することにある。そこで、まず癌遺伝子を発現した細胞に対して、いかにしてp53とRbが特異的にアポトーシスを誘導するかの解析を行った。その結果、p53によるアポトーシスの誘導には、Noxaをはじめとする3種のBH3-only因子の誘導とそれに伴うBaxとBakの活性化が重要であることを明らかにし、このBax・Bakの活性化機構を解明する目的でBax結合分子を同定してその機能解析解析を続けている。これにより、p53とRbがいかにして癌を抑制しているのかを明らかにする為の、実行因子の分子制御機構を解明につなげたいと考えている。一方、この機構の制御を解明する目的で、染色体レベルでのp53とRb両者の制御による変化によって発現が変わる標的遺伝子群の同定をマイクロアレイ法を用いて行ない、癌遺伝子を導入したマウス胎児線維芽細胞(MEF)ではp53による転写誘導が非常に上昇するとものとp53による誘導が全くかからなくなる遺伝子群を多数同定した。今後は、これらの標的遺伝子の機能解析を更に進めるとともに、その遺伝子発現制御機構の解析を通して、癌抑制遺伝子産物による遺伝子発現制御ネットワークとその制御破綻による癌化の分子機構を解明していきたいと考えている。