非特異的免疫機構を利用した腫瘍特異的免疫の誘導

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14030010
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 田原 秀晃 東京大学, 医科学研究所, 教授 (70322071)
• Keywords: 自然免疫 / 獲得免疫 / 腫瘍免疫 / サイトカイン / 遺伝子導入 / NK細胞 / NK-T細胞 / 細胞障害性T細胞

Research Abstract

現在まで、細胞性免疫反応、特に抗腫瘍特異的免疫反応に関しては、免疫の各々の局面に分けて詳細な検討がされることがほとんどであった。しかしながら最近では、免疫反応を真に理解するためには、包括的かつ統合的な視野で検討する必要があると考えられるようになってきた。そこで、自然免疫を賦活化することにより最終的には腫瘍特異的免疫を誘導することを目指して検討を進めた。まず、生体内での遺伝子発現により各種サイトカイン蛋白を全身的に供給する方法としてin vivo eloctroporation (IVE)の開発を進め、発現させるサイトカインに免疫グロブリンのFc部分を融合させることにより、高い血中濃度を維持する方法を確立した。また、IL-18遺伝子治療と樹状細胞腫瘍内投与の併用により、非常に強い全身的特異的免疫反応の誘導につながる可能性があり、臨床応用への発展が期待できることが示唆された。そして、このIL-18による腫瘍免疫療法においてNK-TよりもNK細胞が重要な役割を果たしていること、そして自然免疫反応を細胞傷害性T細胞による特異的(獲得)免疫反応につなぐ役割をになう樹状細胞の機能は、TFG-betaにより抑制され、免疫抑制すら誘導しかねないことが示された。これらの結果から、自然免疫の促進により最終的には有効な特異的免疫を誘導するという手法の免疫療法の機構が徐々に明らかになりつっあり、現実の治療へと応用され得る方法論であることが示唆された。

Research Products

• [Publications] Adachi O, Nakano A, Sato O, Kawamoto S, Tahara H, Toyoda N, Yamato E, Matsumori A, Tabayashi K, Miyazaki J: "Gene transfer of Fc-fusion cytokine by in vivo electroporation : application to gene therapy for viral myocarditis"Gene Therapy. 9. 577-583 (2002)
• [Publications] Takayama T, Kaneko K, Morelli AE, Li W, Tahara H, Thomson AW: "Retroviral delivery of transforming growth factor-□1 to myeloid dendritic cells ; inhibition of T cell priming ability and influence on allograft survival"Transplantation. 74. 112-119 (2002)
• [Publications] Goto H, Osaki T, Nishino K, Tachibana I, Takeda Y, Yoneda T, Funakoshi T, Kimura H, Hayashi S, Tahara H: "Construction and Analysis of New Vector Systems with Improved Interleukin-18 Secretion in Xenogeneic Human Tumor Model"J Immunotherapy. 25 Suppl 1. S35-S41 (2002)
• [Publications] Tanaka F, Hshimoto W, Robbins PD, Lotze MT, Tahara H: "Therapeutic and specific antitumor immunity induced by co-administration of immature dendritic cells and adenoviral vector expressing biologically active IL-18"Gene Therapy. 9. 1480-1486 (2002)
• [Publications] Hashimoto W, Tanaka F, Robbins PD, Taniguch M, Okamura H, Lotze MT, Tahara H: "NK but not NKT cells play a necessary role to promote an innate antitumor response induced by IL-18"Int J Cancer. 103. 508-513 (2003)
• [Publications] Numasaki M, Fukushi JI, Ono M, Narula SK, Zavodny PJ, Kudo T, Robbins PD, Tahara H, Lotze MT: "Interleukin-17 promotes angiogenesis and tumor growth"Blood. (In press).