がん増悪因子を阻害する医薬リードの創製

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14030012
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 橋本 祐一 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (90164798)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小林 久芳 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助手 (80225531) ; 長澤 和夫 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助教授 (10247223)
• Keywords: サリドマイド / レチノイド / アンドロゲン / 生物応答調節剤 / 核内レセプター / 構造展開 / シクロオキシゲナーゼ / 一酸化窒素合成酵素

Research Abstract

がんを全身症状と捉え、がん細胞に対する選択毒性の追求ではなく、がんの増悪因子の制御剤、およびがん細胞の行動を正常化する遺伝子発現制御剤、を創製すること目的とした。シーズとして、細胞の行動様式を遺伝子発現のレベルで制御する各種核内レセプターに対するリガンド、ならびに、近年、多発性骨髄腫や結腸がんなどに対する有効性から注目されるサリドマイドを選択して構造展開を行った。そのことによって、がん細胞を正常化する生物応答調節剤、ならびに、想定される様々ながん増悪因子各々に対する阻害剤を医薬リードとして創製し、シーズ化合物の多様な活性を分離して構造最適化を図ることで作用を特化し、一化合物一標的型の生物応答調節剤医薬リードを創製しようとした。
本年度は特に、核内レセプターの部分構造であるhelix 12の、リガンド依存的なfoldingに焦点を当てた活性制御理論を構築し、これに基づき、(1)既存のアンドロゲンアンタゴニストが無効である、点突然変異のために構成的に活性型である核内アンドロゲンレセプターを発現するヒト前立腺ガン細胞に対しても十分に有効な新規アンドロゲンアンタゴニストの創製、(2)各種がんの増悪ないし発生に深く関わるとみられる核内レチノイドXレセプターに対する特異的アンタゴニストの創製、(3)これまでに3000化合物以上が合成されながら今までに2系統しかアンタゴニストが知られていない新規ビタミンD3アンタゴニストについて、これを上記核内レセプターの活性制御理論に基づいてピンポイントで創製することに成功した。サリドマイドとリードとする生物応答調節剤創製に関しては、(4)主に大腸がんなどの増悪因子と目されているシクロオキシゲナーゼ(COX)に対する新規阻害剤、(5)各種がんの増悪因子とみられる一酸化窒素合成酵素(NOS)に対する阻害剤のプロトタイプの創製に成功した。

Research Products

• [Publications] Yuichi Hashimoto: "Structural development of synthetic retinoids and thalidomide-related molecules."Cancer Chemotherapy & Pharmacology. 52・Suppl.1. S16-S23 (2003)
• [Publications] 橋本祐一: "がんにきく? 使用広がるサリドマイド"Medical Technology. 31・6. 571-572 (2003)
• [Publications] 橋本祐一: "サリドマイドの薬理作用とその構造展開"血液フロンティア. 13・7. 883-893 (2003)
• [Publications] 橋本祐一: "サリドマイドの新しい適応"現代医療. 35・7. 1615-1619 (2003)
• [Publications] Toshiyasu Ishioka 他3名: "Androgen antagonists with full antagonistic activity toward human prostate tumor LNCaP cells with mutated androgen receptor."Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 13・16. 2655-2658 (2003)
• [Publications] Mamiko Suizu 他6名: "Cyclooxygenase inhibitors derived from thalidomide."Chemical & Pharmaceutical Bulletin. 51・9. 1098-1102 (2003)