2002 Fiscal Year Annual Research Report

アポトーシス関連分子をターゲットとする新しい癌治療の開発

Research Project

Project/Area Number	14030077
Research Institution	Sapporo Medical University
Principal Investigator	安達正晃札幌医科大学, 医学部, 助教授 (70240926)
Keywords	アポトーシス / sulindac / 放射線照射 / ERK / TNF / BAD / BH3-only 蛋白質
Research Abstract	1.BADの機能解析 Bcl-2ファミリー分子の一つであるBADのBH3ドメインは、Bcl-XL,Bcl-2と会合するために必須の領域であり、それらの機能阻害によりアポトーシスを誘導することが推測されている。BH3ドメインで良く保存されているアスパラギン酸の点突然変異をもつ分子BAD D119Gの生物学的特性を解析した結果BAD D119G分子は、Bcl-2と結合できないにも関わらず野生型と同様のアポトーシス誘導効果を保持していることが明らかとなった。したがってBADによるBcl-2機能阻害は、アポトーシス誘導にはあまり寄与しておらず、このことから、Bcl-XLが高発現している癌細胞にBADが選択的に働くことが期待された。 2.TNFの増強薬剤 TNFは、多くの癌細胞でアポトーシスを十分誘導できないことが知られている。この理由の一つとしてTNFがアポトーシス誘導シグナルのみならず生存シグナルであるNF-kBのシグナルをも惹起することが考えられている。胃癌細胞株MKN45は、TNF20ng/mlの濃度であっても細胞死がほとんど起こらないが、NSAID sulindac(0.5-1mM)の添加により、著明な細胞死が誘導された。sulindac(0.5-1mM)は、TNFによるNF-kBの活性化シグナルに対する明らかな抑制効果を示した。COX-2阻害作用のみでNF-kB抑制効果のない類似分子indomethacinではこのようなTNF増強効果を認めなかった。このことから、NF-kBのシグナルの阻害により、TNFのアポトーシス誘導能が亢進することが強く示唆された。さらにこの併用療法はMKN45担癌ヌードマウスにおいて、高い坑腫瘍効果を認めた。したがって、sulindac・TNF併用療法は、有効ながん治療となりうるものと思われた。

Research Products

(6 results)

All Other

All Publications (6 results)

[Publications] Mutsumi Takekawa: "Smad-dependent GADD45beta expression mediates delayed activation of p38 MAP kinase by TGF-beta"EMBO J.. (In press). (2003)
[Publications] Hiroshi Yasui: "Combination of tumor necrosis factor-α with sulindac augments its apoptotic potential and suppresses tumor"Cancer. (In press). (2003)
[Publications] Masaki Adachi: "The proapoptotic BH3-only protein BAD transduces cell death signals independently of its interaction with Bcl-2"Cell Death and Diff.. 9. 1240-1247 (2002)
[Publications] Takahara Shonai: "MEK/ERK pathway protects ionizing radiation-induced loss of mitochondrail membrane potential and cell death in lymphocytic leukemia cells"Cell Death and Diff.. 9. 963-971 (2002)
[Publications] Miyuki Itoh: "Nuclear Export of Glucocorticoid Receptor is Enhanced by c-Jun N-Terminal Kinase-Mediated phosphorylation"Mol. Endocrinol.. 16. 2382-2392 (2002)
[Publications] Yukihiko Satoh: "Expression of CD66a in Multiple mycloma"J. Clini. Lab. Anal.. 16. 79-85 (2002)

2002 Fiscal Year Annual Research Report

アポトーシス関連分子をターゲットとする新しい癌治療の開発

Principal Investigator

安達 正晃 札幌医科大学, 医学部, 助教授 (70240926)

Research Products

[Publications] Mutsumi Takekawa: "Smad-dependent GADD45beta expression mediates delayed activation of p38 MAP kinase by TGF-beta"EMBO J.. (In press). (2003)

[Publications] Hiroshi Yasui: "Combination of tumor necrosis factor-α with sulindac augments its apoptotic potential and suppresses tumor"Cancer. (In press). (2003)

[Publications] Masaki Adachi: "The proapoptotic BH3-only protein BAD transduces cell death signals independently of its interaction with Bcl-2"Cell Death and Diff.. 9. 1240-1247 (2002)

[Publications] Takahara Shonai: "MEK/ERK pathway protects ionizing radiation-induced loss of mitochondrail membrane potential and cell death in lymphocytic leukemia cells"Cell Death and Diff.. 9. 963-971 (2002)

[Publications] Miyuki Itoh: "Nuclear Export of Glucocorticoid Receptor is Enhanced by c-Jun N-Terminal Kinase-Mediated phosphorylation"Mol. Endocrinol.. 16. 2382-2392 (2002)

[Publications] Yukihiko Satoh: "Expression of CD66a in Multiple mycloma"J. Clini. Lab. Anal.. 16. 79-85 (2002)

安達正晃札幌医科大学, 医学部, 助教授 (70240926)