アレル特異的遺伝子発現の定量的比較による腫瘍の新規診断法の確立に関する研究

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14030090
• Research Institution: National Cancer Center Research Institute and Research Center for Innovative Oncology, National Cancer Center Hospital East
• Principal Investigator: 村上 善則 国立がんセンター研究所, がん抑制ゲノム研究プロジェクト, 室長 (30182108)
• Keywords: がん抑制遺伝子 / TSLC1 / メチル化 / DAL-1 / 遺伝子多型 / 遺伝子発現量 / 対立遺伝子 / ハプロタイプ

Research Abstract

我々が同定した肺非小細胞がんの新規がん抑制遺伝子TSLC1の、がんの診断・治療の標的分子としての意義を検討した。まずTSLC1のメチル化による不活化が肺非小細胞がん48例中21例(44%)で認められること、腫瘍径3cmを越える腫瘍でメチル化が有意に増加することを見出し、その不活化が肺非小細胞がんの進展に関与することを明らかにした。一方、TSLC1が細胞内で結合する分子として、ショウジョウバエのがん抑制蛋白質Discs largeのヒト相同体の一つで、細胞の極性形成に関与すると考えられるMPP3を同定した。MPP3の発現欠如が肺非小細胞がんの一部で見られることから新たながん抑制遺伝子候補と考えられ、前年度同定したTSLC1結合蛋白質DAL-1と共に、肺非小細胞がんの新たな分子標的となる可能性が示された。また、TSLC1の構造類似遺伝子TSLL1,TSLL2のマウス相同遺伝子を単離し、それぞれ神経膠腫、前立腺がんの抑制遺伝子である可解性を示した。一方、アレル特異的な遺伝子発現量を高度定量的に検出するRNA Difference Plot (RDP)法を用いて、常染色体上の様々な遣伝子の2つのアレルからの発現量が、がん細胞では不均衡となり悪性形質の指標となること、また、遺伝性腫瘍の同一家系内の保因者間で、原因遺伝子の2つのアレルからの発現量が著しい不均衡を示す例を見出し、変異アレルの相対的発現量が正常アレルのハプロタイプに依存し、また保因者間の表現型の多様性を決定する一因となる可能性を示した。

Research Products

• [Publications] Fukami, F., Murakami, Y.et al.: "Promoter methylation of the TSLC1 gene in advanced lung tumors and various cancer cell lines."International Journal of Cancer. 107. 53-59 (2003)
• [Publications] Fukuhara, H., Murakami, Y.et al.: "Association of a lung tumor suppressor TSLC1 with MPP3, a human homologue of Drosophila tumor suppressor Dlg."Oncogene. 22. 6160-6165 (2003)
• [Publications] Fukami, T., Murakami, Y.et al.: "Isolation of the mouse Tsll1 and Tsll2 genes, orthologues of the human TSLC1-like genes 1 and 2 (TSLL1 and TSLL2)."Gene. 323. 11-18 (2003)
• [Publications] Ito, T., Shimada, Y., Murakami, Y., Imamura, M.et al.: "Involvement of TSLC1 in progression of esophageal squamous cell carcinoma."Cancer Research. 63. 6320-6326 (2003)
• [Publications] Mao, X., Seidlitz, E., Ghosh, K., Murakami, Y., Ghosh, H.P.: "The Cytoplasmic Domain is Critical to the Tumour Suppressor Activity of TSLC1 in Non-Small Cell Luna Cancer."Cancer Research. 63. 7979-7985 (2003)