がんの血行性転移に関与する細胞接着分子の発現制御遺伝子の研究

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14030092
• Research Institution: Aichi Cancer Center Research Institute
• Principal Investigator: 神奈木 玲児 愛知県がんセンター, 分子病態学部, 部長 (80161389)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 八尾村 多佳朗 愛知県がんセンター, 分子病態学部, リサーチレジデント ; 田口 修 愛知県がんセンター, 分子病態学部, 室長 (00142167)
• Keywords: 血行性転移 / セレクチン / シアリルルイスx / フコース転移酵素 / シアル酸転移酵素 / 糖ヌクレオチドトランスポーター / 大腸癌

Research Abstract

我々は従来から血行性転移においてがん細胞の発現する細胞接着分子が重要な役割を演じることを提唱してきた。とくにセレクチンとその糖鎖リガンドによって媒介されるがん細胞と血管内皮細胞の接着は血行性転移の成立において重要である。セレクチンによる細胞接着に引き続いてインテグリン系の分子による細胞接着が起こり、これがさらにがんの転移を促進する要因となる。悪性細胞ではセレクチンに結合するシアリルルイスxなどの糖鎖リガンドの発現が著しく亢進している。本年度の検討によって、その発現亢進に関わると考えられる遺伝子の発現が、正常上皮細胞に比して癌細胞で有意に増大している事が明らかになった。発現の増大の見られた遺伝子は、フコース転移酵素およびシアル酸転移酵素の特定のアイソザイム、および糖ヌクレオチドトランスポーターである。これらの遺伝子の発現を誘導する転写因子についても検索した。また、セレクチンファミリー以外の細胞接着関連分子にづいても、本年度の検索により、インテグリンのうちα5-インテグリン遺伝子が大腸癌細胞に有意に強く発現し、非癌上皮細胞との間に有意差があることを見いだされた。また、α5-インテグリンと同じくフィブロネクチンへの接着に深く関与するシンデカン分子ファミリーのうち、とくにシンデカン-4遺伝子が大腸癌細胞に有意に強く発現し、非癌上皮細胞との間に有意差があることも見いだされた。また、成人Tリンパ球性白血病において細胞悪性化に重要な役割を演じると考えられてきた転写活性化因子Tax蛋白が、フコース転移酵素VII遺伝子の転写を誘導してシアリルルイスxの発現を誘導する機構を詳細に解析した。従来、糖鎖は細胞の悪性化にともない大きく変化することが知られてきたが、細胞の悪性化機構と糖鎖発現の誘導機構との関連は必ずしも明らかではなかった。この白血病における解析から、細胞の悪性化とシアリルルイスxの発現誘導とのあいだに必然的な関連性があることが判明した。

Research Products

• [Publications] Hiraiwa, N., Yabuta, T., Kannagi, R.et al.: "Transactivation of the fucosyltransferase VII gene by human T-cell leukemia virus type 1 tax through a variant cAMP-responsive element"Blood. 101. 3615-3621 (2003)
• [Publications] Tsuchida, A., Okajima, T., Kannagi, R.et al.: "Synthesis of disialyl Lewis a structure in colon cancer cell lines by a sialyltransferase ST6GalNAc VI responsible for the synthesis of α-series gangliosides"J.Biol.Chem.. 278. 22787-22794 (2003)
• [Publications] Yamaguchi, M., Ishida, H., Kannagi, R.et al.: "Studies on the endogenous L-selectin ligands : systematic and highly efficient total synthetic routes to lactamized-sialyl 6-O-sulfo Lewis x and other novel gangliosides containing lactamized neuraminic acid."Carbohydr.Res.. 338. 2793-2812 (2003)
• [Publications] Itano, N., Sawai, T., Kannagi, R.et al.: "Selective expression and functional characteristics of three mammalian hyaluronan synthases in oncogenic malignant transformation"J.Biol.Chem.. (印刷中). (2004)
• [Publications] Teramoto, K., Taguchi, O.et al.: "DNA encoding a pan-MHC class II peptide analogue augmented antigen-specific cellular immunity and suppressive effects on tumor growth elicited by DNA vaccine immunotherapy"Cancer Res.. 63. 7920-7925 (2003)
• [Publications] Kannagi, R. et al.: "In search of the carbohydrate structures on CD44 critical for hyaluronic acid binding-roles of sialylation and sulfation"Trends Glycosci.Glycotechnol.. (印刷中). (2004)
• [Publications] Kannagi, R.et al.: "Immunobiology of Carbohydrates、Chapter 1, Carbohydrate blood group antigens and tumor antigens"Kluwer Academic/Plenum Publishers, New York. 315(1-33) (2003)