PI3キナーゼ-Akt経路によるp53調節機構の解析

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14033209
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 増山 典久 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助手 (60313227)
• Keywords: 遺伝子 / 癌 / シグナル伝達 / 細胞周期

Research Abstract

本研究ではAktの新たな作用機序としてp53の活性調節の機構を明らかにすることを目標とした。我々のこれまでの研究によってp53のユビキチンリガーゼであるMdm2をAktがリン酸化し、Mdm2の活性を促進することで間接的にp53の分解を促し、p53の作用がAktによって負に制御されることが明らかになった。また血清刺激によりMdm2のタンパク質量が増加し、PI-3キナーゼの活性阻害によって逆に低下した。Mdm2の発現量が変化する機構についてさらに詳細に検討するために、Mdm2のmRNAの量をRT-PCRにより定量したところ、PI-3キナーゼ阻害剤によってその量が低下した。一方で活性型のAktによってMdm2のタンパク質量の増加が観察された。このことから、PI-3キナーゼ・Aktの経路がMdm2をmRNAのレベルで正に制御している可能性が示唆され、AktがMdm2の転写活性に関与することが示された。これまでにターゲットタンパク質のユビキチン化がタンパク質の分解促進だけでなく、ターゲットタンパク質の機能の調節にも関わる可能性があることが報告されており、Mdm2がp53以外のタンパク質をユビキチン化することで、ストレス応答の他に細胞増殖制御に関わる可能性について現在検討を行っている。Mdm2とE2Fが結合すること、Mdm2によってE2F1の量が負に制御されることなどがすでに報告されていることを受けて、われわれはこれまでにMdm2がE2F1をユビキチン化し、さらにE2F1の転写活性を上昇させるという予備的な知見を得ており、今後さらに詳細に検討を行う予定である。

Research Products

• [Publications] Ogawara, Y.: "Akt enhances Mdm2-mediated ubiquitination and degradation of p53"The Journal of Biological chemistry. 277・14. 21843-21850 (2002)
• [Publications] Tsuruta, F.: "The phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)-Akt pathway suppresses Bax translocation to mitochondria"The Journal of Biological Chemistry. 277・16. 14040-14047 (2002)
• [Publications] Yamanaka, H.: "JNK functions in the non-canonical Wnt pathway to regulate convergent extension movements in vertebrates"EMBO Reports. 3・1. 69-75 (2002)
• [Publications] Kawachi, K.: "Essential role of the transcription factor Ets-2 in Xenopus early development"The Journal of Biological Chemistry. 278・7. 5473-5477 (2003)
• [Publications] 増山 典久: "神経系細胞の生存シグナル"実験医学. 21・2(増刊). 258-264 (2003)