小胞体内異常タンパク質蓄積にともなう細胞死のメカニズムと神経変性疾患

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14037215
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 西頭 英起 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助手 (00332627)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 一條 秀憲 東京大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (00242206)
• Keywords: シグナル伝達 / 蛋白質 / 脳・神経 / ストレス / 脳神経疾患

Research Abstract

細胞が正常に機能していく上で、遺伝情報に従って合成されたタンパク質が正しい高次構造を持つこと(folding:フォールディング)は必要不可欠である。しかしながら、細胞内で合成されたタンパク質のほとんどはいわゆる「不良品」であるといわれていると共に、細胞外的ストレスによってこの「異常タンパク質:unfolded protein」はさらに小胞体内腔に蓄積することとなり、細胞にとっては正常な機能獲得の妨げとなる。本研究では、ストレスシグナルの一つとして近年注目されている、小胞体ストレスによる細胞死の分子メカニズムを明らかにするため、これらのシグナル伝達経路における下流の標的遺伝子の同定を中心に研究をおこなうと同時に、小胞体ストレスという局面に着目した、細胞の生と死のメカニズムならびに分化・再生機構の分子メカニズムを明らかにした。すなわち、小胞体ストレスを介した細胞死の病態モデルとしてポリグルタミン病についての解析を行い、ASK1がこの疾患の神経変性をメディエートするタンパク質の一つであることを初代培養細胞系を用いて明らかにするとともに、実際に疾患患者の脳においてASK1が活性化されていることなどを示してきた。さらに、これらの結果を個体レベルで確認するため脳の部位特異的にポリグルタミンを発現させるトランスジェニックマウスを作成し、ASK1ノックアウトマウスとの交配によりどのような表現型が得られるかを解析し、ASK1が神経変性疾患に必須の分子であることを証明しこれらの結果を論文に発表した。

Research Products

• [Publications] Matsuzawa, A. et al.: "Physiological roles of ASK1-mediated signal transduction in oxidative stress-and endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis : advanced findings from ASK1 knockout mice"Antioxidants and Redox Signal. 4. 415-425 (2002)
• [Publications] Nishitoh, H. et al.: "ASK1 is essential for endoplasmic reticulum stress-induced neuronal cell death triggered by expanded polyglutamine repeats"Genes Dev.. 16. 1345-1355 (2002)
• [Publications] Matsuura, H. et al.: "Phosphorylation-dependent scaffolding role of JSAP1/JIP3 in the pathway : a new mode of regulation of the MAP kinase cascade"J. Biol. Chem.. 277. 40703-40709 (2002)
• [Publications] Saeki K. et al.: "Oxidation-triggered c-Jun N-terminal kinase (JNK) and p38 mintogen-activated protein (MAP) kinase pathways for apaptosis in hunman leukaemic cells stimulated by epigallocatechin-3-gallate (EGOG) : a distinct pathway from those of chemically induced and receptor-mediated apptosis"Biochem J.. 368. 705-720 (2002)
• [Publications] Kuranaga, E. et al.: "Reaper-mediated inhibition of DIAP1-induced DTRAF1 degradation results in activation of JNK in Drosophila"Nat. Cell Biol.. 42. 705-710 (2002)
• [Publications] Inoshita, S. et al.: "Phosphorylation and Inactivation of Mcl-1 by c-Jun N-terminal Kinase (JNK) in response to oxidative stress"J. Biol. Chem.. 277. 43730-43734 (2002)
• [Publications] 西頭 英起: "細胞工学(特集)小胞体ストレスとアポトーシス"秀潤社. 5 (2002)