2003 Fiscal Year Annual Research Report
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14082209
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Institute of Gerontology |
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Principal Investigator |
遠藤 玉夫 (財)東京都高齢者研究・福祉振興財団, 東京都老人総合研究所・糖蛋白質研究グループ, 副参事研究員 (30168827)
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| Keywords | 糖転移酵素 / 筋ジストロフィー / Oマンノース型糖鎖 |
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| Research Abstract |
マンノース(Man)を介してタンパク質に結合する新しいタイプの糖鎖、O-Man型糖鎖(Siaα2-3Ga1β1-4GlcNAcβ1-2Man)を発見した。これまでに、O-Man型糖鎖の合成に関わるprotein O-mannose β1,2 N-acetylglucosaminyltransferase (POMGnT1)を同定し、先天性の筋ジストロフィーに眼奇形、神経細胞移動障害を伴う常染色体劣性遺伝病であるMuscle-eye-brain (MEB)病の原因遺伝子であることを明らかにした。哺乳類におけるO-Man型糖鎖の合成を開始する酵素(O-Man転移酵素)についてはこれまで不明であったが、金属イオン要求性、基質特異性、界面活性剤の要求性など詳細に酵素反応条件を検討し、哺乳類のO-Man転移酵素活性の検出に世界で初めて成功した。次に、O-Man転移酵素のヒト遺伝子候補、POMT1とPOMT2、について同遺伝子をHEK293T細胞に発現させ、上記の測定法により酵素活性を調べた。その結果、POMT1とPOMT2を共発現させた細胞でO-Man転移活性の顕著な上昇が観察された。一方、POMT1あるいはPOMT2の単独発現では活性の上昇は、全く見られなかった。昨年Walker-Warburg症候群(WWS)患者の20%でPOMT1遺伝子に変異が起こっていることが報告されたが、POMT1がO-Man転移酵素であるかどうかは不明であった。本研究により、POMT1とPOMT2はO-Man転移酵素であり、活性発現にPOMT1-POMT2複合体形成の必要性が示唆された。また、WWSの原因がO-Man型糖鎖不全であることが明らかになり、MEBとともに神経細胞移動障害を伴う筋ジストロフィーの発症機序にO-Man型糖鎖が深く関わると考えられる。POMTはO-Man型糖鎖合成経路でPOMGnT1より前の段階で働く酵素であり、MEBと比べてWWSではO-Man型糖鎖が全くできないためにより重篤な症状を呈するのではないかと考えられる。以上の結果、O-Man型糖鎖は、筋肉や脳の形成・発育に重要な役割を果たしていることが明らかになった。
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Research Products
(6 results)
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[Publications] Manya, H: "Loss-of-function of an N-acetylglucosaminyltransferase, POMGnT1, in muscle-eye-brain disease"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 306・1. 93-97 (2003)
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[Publications] Toda, T: "Fukuyama-type congenital muscular dystrophy (FCMD) and α-dystroglycanopathy"Congenit.Anom.Kyoto. 43・2. 97-104 (2003)
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[Publications] Endo, T: "Glycosylation in congenital muscular dystrophies"Biol.Pharm.Bull.. 26・12. 1641-1647 (2003)
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[Publications] Manya, H: "Demonstration of mammalian protein O-mannosyltransferase activity : Coexpression of POMT1 and POMT2 required for enzymatic activity"Proc.Natl.Acad.Sci.USA.. 101・2. 500-505 (2004)
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[Publications] Sasaki, T: "Galectin-1 induces astrocyte differentiation, which leads to production of brain-derived neurotrophic factor"Glycobiology. (印刷中). (2004)
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[Publications] Endo, T: "Human genetic deficits in glycan formation"Proc.Japan Acad.. (印刷中). (2004)
