シガトキシン類の全合成・抗体・作用原理の研究

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14103019
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 平間 正博 東北大学, 大学院・理学研究科, 教授 (30165203)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大栗 博毅 東北大学, 大学院・理学研究科, 助手 (80311546) ; 井上 将行 東北大学, 大学院・理学研究科, 講師 (70322998)
• Keywords: シガトキシン / CTX3C / 全合成 / 抗体 / タンパク質コンジュゲート / ポリエーテル連結法

Research Abstract

珊瑚礁周辺の魚介類によって引き起こされるシガテラ中毒は、世界最大規模の自然毒食中毒であり、年間2万人以上の中毒患者が発生している。その原因毒シガトキシン類は、天然からは極微量しか得られず、30〜34個の不斉炭素を持ち、しかも不飽和8,9員環エーテルを中心にして13個のエーテル環が梯子状に連なった3ナノメーターの分子長を有する巨大分子である。本年度の目的は、シガトキシンCTX3Cの改良全合成と新しい抗体作製である。
1)CTX3CのHUKLM環部合成上の課題の一つは、UKLM環合成の後でH環を構築したために工程数が多くなったことであった。エポキシスルホン素子を用いたHI+LMによって収束性を上げ、CTX3CのHUKLM環部の大量供給が可能になった。
2)CTX3CのHUKLM環部合成における解決すべきもう一つの課題は、J環ジヒドロピラン環のハイドロボレーションが期待する方向から進行しないことであった。その結果、酸化したケトンを使ってエピ化させる工程を余分に必要とした。しかし、DMDOを用いてエポキシ化し、スーパーヒドリドによって還元する、天然型異性体を立体選択的に得る新合成法を開発することに成功した。
3)更に、クロロスルフィドとアルコールを銀トリフラートを用いてカップリングする、温和なO, S-アセタール合成法を開発した。
4)上記の方法を活用した効率の良いCTX3Cの第二世代全合成を完成した。
5)A環にジヒドロキシブテニル置換基を有するABCD環部、およびM環上に水酸基を有するHUKLM環部のKLHタンパク質コンジュゲートを用いてモノクローナル抗体の作製が進行中である。

Research Products

• [Publications] M.Inoue, M.Hirata., M.Satake, K.Sugiyama, T.Yasumoto: "Inhibition of Brevetoxin Binding to the Voltage-gated Sodium Channel by Gambierol and Gambieric Acid-A"Toxicon. 41(4). 469-474 (2003)
• [Publications] M.Inoue, K.Nabatame, M.Hirama: "A Novel Route to 1, 8-Dihydroxynaphthalene-Derived Natural Products. Synthesis of (±)-CJ-12, 372"Heterocycles. 59. 87-92 (2003)
• [Publications] M.Inoue, H.Sakazaki, H.Furuyama, M.Hirama: "Total Synthesis of TMC-95A"Angew.Chem.Int.Ed.. 42. 2654-2657 (2003)
• [Publications] J.Wang, S.Sakamoto, K.Kamata, A.Nitta, T.Noda, H.Oguri, M.Hirama: "Construction of the AG-ring Unit of Pinnatoxin A via Intramolecular Alkylation and Aza-Wittig Reaction"Synlett. 891-893 (2003)
• [Publications] L.-R.Thuruta, Y.Tomioka, T.Hishinuma, Y.Kato, K.Itoh, T.Suzuki, H.Oguri, M.Hirama, J.Goto, M.Mizugaki: "Characterization of 11-Dehydro-Thromboxane B_2 Recombinant Antibody Obtained by Phage Display Technology"Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids. 68. 273-284 (2003)
• [Publications] H.Oguri, M.Hirama, T.Tsumuraya, I.Fujii, M.Maruyama, H.Uehara, Y.Nagumo: "Synthesis-Based Approach toward Direct Sandwich Immunoassay for Ciguatoxin CTX3C"J.Am.Chem.Soc.. 125. 7608-7612 (2003)
• [Publications] A.Tatami, M.Inoue, H.Uehara, M.Hirama: "A Concise Route to the Right Wing of Ciguatoxin"Tetrahedron Lett.. 44. 5229-5233 (2003)
• [Publications] M.Inoue, J.Wang, G.-X.Wang, Y.Ogasawara, M.Hirama: "Divergent Synthesis of the Tetracyclic Ethers of 6-X-7-6 Ring Systems"Tetrahedron. 59. 5645-5659 (2003)
• [Publications] M.Inoue, T.Sato, M.Hirama: "Total Synthesis of Merrilactone A"J.Am.Chem.Soc.. 125. 10772-10773 (2003)
• [Publications] T.Shimizu, S.Arai, H.Imai, T.Oishi, M.Hirama, A.Koito, Y.Kida.K.Kuwano: "Glycoglycerolipid from the Membranes of Acholeplasma laidlawii Binds to Human Immunodeficiency Virus-1(HIV-1) and Accelerates Its Entry into Cells"Current Microbiology. (in press).
• [Publications] 平間 正博: "最近の学界の話題-食中毒シガテラ毒素の全合成"青葉理学振興会報告. 3. (2003)
• [Publications] 平間 正博: "シガトキシンの全合成と抗体"CREST"単一分子・原子レベルの反応制御"領域ニュースレター. 7. 20-22 (2003)
• [Publications] 平間 正博: "海洋天然物の全合成"21世紀の化学の潮流を探る報告書No.16「海洋天然物化学-化合物ライブラリーとしての評価」、日本化学会. 21-26 (2003)
• [Publications] 平間 正博: "海洋天然物の全合成"先端化学シリーズV :海洋天然物・錯体・コンビナトリアル・全合成日本化学会編、丸善. 16-19 (2003)
• [Publications] 平間 正博: "「全合成」の現状と今後の展望"21世紀の化学の潮流を探る報告書No.23「全合成-天然物から超タンパク質まで」、日本化学会. 1 (2003)
• [Publications] 平間 正博: "全合成の現状と今後の展望"先端化学シリーズV:海洋天然物・錯体・コンビナトリアル・全合成、日本化学会編、丸善. 239-240 (2003)