2004 Fiscal Year Annual Research Report
臓器リモデリングの分子機構:間葉系細胞における遺伝子転写制御と細胞間相互作用
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14104012
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
永井 良三 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (60207975)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
前村 浩二 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (90282649)
眞鍋 一郎 東京大学, 大学院・医学系研究科, 科学技術振興特任教員 (70359628)
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| Keywords | 組織リモデリング / 転写因子 / 創薬 / 動脈硬化 / 生活習慣病 / 遺伝子改変マウス / Klotho / KLF5 |
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| Research Abstract |
転写因子KLF5/BTEB2は心血管系組織リモデリングに重要である。本研究では、(1)KLF5の分子機能を地因子との相互作用に着目して解析すると同時に、様々な臓器の組織リモデリングにおける機能をin vivoで解析すること、(2)組織リモデリングに重要な新たな転写因子を同定すること、(3)これらの研究結果に基づいた組織リモデリングを抑制する治療法の開発を目的とする。また、(4)老化関連遺伝子Klothoの機能解析と治療応用を進める。今年度の研究によって、KLF5が脂肪細胞やマクロファージの活性化・分化に重要であることが明らかとなった。これらの細胞におけるKLF5機能発現に、C/EBPやNF-κB、あるいはp300/CBPなどのコファクターとの相互作用が重要であることを示した。KLF5ノックアウトマウスでは全身の代謝にもフェノタイプであり、脂肪細胞や骨格筋細胞での機能によってメタボリック症候群の発症・進展に重要であることが示唆された。近年、メタボリック症候群が動脈硬化・虚血性心疾患のリスク要因として非常に重要であることが明らかとなっており、今回の結果はKLF5がメタボリック症侯群に関わる細胞において共通に機能する鍵分子であることを示唆する。また、昨年度同定した転写因子Sox9が筋線維芽細胞への活性化や血管石灰化に重要である結果を得た。Sox9は間葉系細胞による組織線維化に重要である可能性が高い。治療法開発においては、KLF5と相互作用因子との相互作用を指標とする高効率スクリーニング系を確立し、薬剤スクリーニングに応用できることを確認した。Klothoに関しては、内皮細胞保護作用においてAktが重要であることを見いだした。
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