高等動物の神経発達に対する内分泌撹乱化学物質の影響に関する研究

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14104020
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 吉川 泰弘 東京大学, 大学院・農学生命科学研究科, 教授 (80109975)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 局 博一 東京大学, 大学院・農学生命科学研究科, 教授 (30142095) ; 土井 邦雄 東京大学, 大学院・農学生命科学研究科, 教授 (70155612) ; 久和 茂 東京大学, 大学院・農学生命科学研究科, 助教授 (30177943) ; 寺尾 恵治 国立感染症研究所, 筑波霊長類センター, センター長(研究職) (30109920) ; 西原 眞杉 東京大学, 大学院・農学生命科学研究科, 教授 (90145673)
• Keywords: 内分泌攪乱化学物質 / 神経発達 / 行動評価 / ラット / カニクイザル / 胎盤移行 / ダイオキシン / ビスフェノールA

Research Abstract

研究目的
哺乳類以外の魚類、両生類、鳥類などでは内分泌撹乱化学物質の性ホルモン作用撹乱について、疫学研究を含め多くの研究があるが、高等哺乳類への影響に関しては依然議論が多い。他方、ダイオキシンやPCBによる神経発達への悪影響は、構造が類似する甲状腺ホルモンへの撹乱作用ではないかと推察されている。甲状腺ホルモンは胎仔神経系発達には必須のホルモンであり、その不足は神経発達後遺症を残すことが知られている。本研究ではラット、サル類、チンパンジーを用いて環境化学物質の代謝および毒性を総合的に解析し、ヒトへのリスクの外挿を試み危害を評価することを目的としている。
研究の経過と成果
1)サル類のTCDD投与の次世代影響を評価した。子ザル発達期における出会わせ試験、知能検査として4段指迷路試験評価、危機対応としてアイコンタクト試験を行った。認知機能、アイコンタクト試験ではTCDDの影響はみられなかったが、出会わせ試験では行動上有意差がみられた。しかし、この傾向は成長に伴い緩和された。
2)ビスフェノールA(BPA)の妊娠ラットに及ぼす影響に関しては、次世代で行動学的評価をした。単純な用量依存性の反応は見られず、低用量でも発達期に応じて母親のBPA暴露の影響が見られた。他方、甲状腺ホルモンに影響するアミオダロン投与では、脳の遺伝子発現は陽性対象のPTA投与ラットと同様甲状腺ホルモン関連遺伝子の抑制がみられたが、行動異常はクレチン病と反対の表現型を取ることが明らかになり、甲状腺ホルモンの影響の多様性が明らかになった。
3)霊長類のBPAの胎盤移行性を異なる妊娠期(胎齢50,80,120日のカニクイザル)で明らかにするためアイソトープラベルのBPAを用い検索した。50目齢の胎児は母親に依存しているが、80日と120目齢の胎児は、母親より高濃度のBPAを取り込んでいた。またこの時期の胎盤構造についてユビキチン酵素の分布を明らかにした。

Research Products

• [Publications] Negishi, T., Ishii, Y., Kyuwa, S., Kuroda, Y., Yoshikawa, Y: "Primary culture of cortical neurons, type-1 astrocytes, and microgrial cells from cynomolgus monkey fetuses"J.Neuroscience Methods. 131. 133-140 (2003)
• [Publications] 吉川泰弘: "サル類を使った新しい行動毒性試験法"科学. 74. 43-49 (2003)
• [Publications] Negishi, T., Ishii, Y., Kyuwa, S., Kuroda, Y., Yoshikawa, Y: "Inhibition of staurosporin-induced neural cell death by BPA and NP in primary cultured rat hippocampal and cortical neurons"Neuroscience Letters. 353. 99-102 (2003)
• [Publications] Kimura, N., Tanemura, K., Nakamura, S., Ono, F., Yoshikawa, Y他: "Age-related changes of Alzheimer's disease associated proteins in cynomolgus monkey brains"BBRC. 310. 303-311 (2003)
• [Publications] Kirii, Y., Inoue, T., Yoshino, K., Kayagaki, N., Yoshikawa, Y他: "Molecular cloning, functional characterization and ELISA of cynomolgus monkey Fas ligand"J.Immunological Methods. 278. 201-209 (2003)
• [Publications] Negishi, T., Ishii, Y., Kyuwa, S., Kuroda, Y., Yoshikawa, Y: "Effects of perinatal exposure to BPA on the behavior of offspring in F344 rats"Environmental Toxicology Pharmacology. 14. 99-108 (2003)