ヒトレトロウイルス感染症の新しい疾患モデル動物の開発と解析に関する研究

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14207010
• Research Institution: HOKKAIDO UNIVERSITY
• Principal Investigator: 吉木 敬 北海道大学, 大学院・医学研究科, 教授 (60220612)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 外丸 詩野 北海道大学, 大学院・医学研究科, 助手 (20360901) ; 石津 明洋 北海道大学, 大学院・医学研究科, 講師 (60321957) ; 池田 仁 北海道大学, 大学院・医学研究科, 助教授 (20232192)
• Keywords: レトロウイルス / HTLV-I / HIV-I / モデル動物 / 脊髄症 / 遺伝子導入 / 自己免疫疾患 / 免疫制御細胞

Research Abstract

HTLV-1やHIV-1などヒトレトロウイルスの感染から疾患発症に至るウイルス・宿主間相互作用の解明を目指し、ラットをモデルとして本年度は以下の成果を得た。
a)HTLV-1感染脊髄症発症系と非発症系ラット脊髄での感染後の宿主遺伝子発現を比較し、ウイルス増殖に防御的に働くINF-γ遺伝子発現が発症系脊髄ではHTLV-I感染に対して発現増強せず、その結果プロウイルスの増殖や発現増強を許し、一連のアポトーシス関連遺伝子の発現変化を招き、脊髄症が発症する可能性を示した。
b)膠原病発症HTLV-I env-pX遺伝子導入ラット(env-pX Tg)について、本ラットのCD4CD25陽性免疫制御T細胞では免疫抑制能に関わるGITRやその上流のFox p3発現の半減およびサイトカインや細胞増殖シグナルを制御するSOCSの発現低下を認めた。したがって、HTLV-Iは免疫活性化のみならず、免疫制御機構にも直接影響して本ラットに膠原病の発症を誘導すると考えられた。
c)F344系由来の胸腺腫発生lck-pX TgとWistar系ラットのF1では、雄に高度な胸腺萎縮と種々の炎症性疾患の発症を確認した。すなわち、HTLV-I pX遺伝子はその宿主の遺伝的背景と深く関わって、発症する疾患を規定している可能性が示唆された。
d)HIV-1受容体ヒトCD4、CCR5/CXCR4やHIV-1発現に関与するヒトCyclin T1/CIITAを発現するラット細胞株にHIV-1を感染させるとHIV-1は完全長でプロウイルス化するが、ウイルスの発現はほとんど見ない。この細胞はヒトT細胞や単球系細胞との細胞融合によりウイルスを発現することから、HV-1発現には上記4種類の分子以外にも新規因子が必要と考えられた。

Research Products

• [Publications] Nakaya, H., et al.: "In vitro model of suicide gene therapy for alpha-fetoprotein-producing gastric cancer"Anticancer Research. 23. 3795-3800 (2003)
• [Publications] 石津明洋, 吉木 敬: "ウイルス誘発のモデル動物"医学のあゆみ. 206・2. 143-145 (2003)
• [Publications] Yoshiki, T.: "Pathogenesis of HAM/TSP in a rat model"Gann Monograph on Cancer Research. 50. 183-196 (2003)
• [Publications] Tsuchikawa, T., et al.: "Hematopoietic progenitor cells as possible origins of epithelial thymoma in a human T lymphocyte virus type I pX gene transgenic rat model"Laboratory Investigation. 84・2. 245-252 (2004)
• [Publications] Ishizu, A., et al.: "Transduction of dominant negative ATF-1 suppresses the pX gene expression in joint fibroblastic cells derived from HTLV-I transgenic rats"Experimental Molecular Pathology. 74. 309-313 (2003)
• [Publications] Higuchi, M., et al.: "Functional alteration of peripheral CD25+CD4+immunoregulatory T cells in a transgenic rat model of autoimmune diseases"Journal of Autoimmunity. 20. 43-49 (2003)
• [Publications] Tanaka, T., et al.: "Tissue specific high level expression of a full human endogenous retrovirus genome transgene, HERV-R, under control of its own promoter in rats"Transgenic Research. 12. 319-328 (2003)
• [Publications] Yang, L., et al.: "Epstein Barr virus infection of rat lymphocytes expressing human CD21 results in restricted latent virus gene expression but not in immunoblastic transformation"Journal of Medical Virology. 70. 126-130 (2003)
• [Publications] Kawada, M., et al.: "Vaccination of fusion cells of rat dendritic and carcinoma cells prevents tumor growth in vivo"International Journal of Cancer. 105. 520-526 (2003)
• [Publications] Tomaru, U., et al.: "Provirus expansion and deregulation of apoptosis-regulated genes in the spinal cord of a rat model for human T lymphocyte virus type I-associated myeloneuropathy"Journal of Neurovirology. 9. 530-538 (2003)