2002 Fiscal Year Annual Research Report
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14207032
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| Research Institution | The Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
高橋 良輔 理化学研究所, 運動系神経変性研究チーム, チームリーダー (90216771)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
今居 譲 理化学研究所, 運動系神経変性研究チーム, 基礎科学特別研究員 (30321730)
鈴木 泰行 理化学研究所, 運動系神経変性研究チーム, 基礎科学特別研究員 (40321773)
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| Keywords | パーキンソン病 / Parkin / AR-JP / パエル受容体 / 小胞体ストレス / ERAD / CHIP / Hsp70 |
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| Research Abstract |
常染色体劣性遺伝性パーキンソン病(AR-PD)の病因遺伝子産物、パーキンはユビキチンプロテアソーム系において、分解される基質を特異的に認職し、そのユビキチン化を促進するRINGフィンガー型のユビキチンリガーゼである。我々はパーキンの基質たんぱく質としてリガンド未同定のG蛋白共役型受容体、パエル受容体を同定した。パエル受容体は小胞体での折れたたみが難しいたんぱく質であり、折れたたみに失敗した場合、パーキンの働きで小胞体関連分解(ERAD)によって分解される。培養細胞で過剰発現したパエル受容体の分解を阻害すると、パエル受容体は小胞体に異常蓄積し、小胞体ストレスの結果、細胞死を引き起こす。またAR-PD患者脳でも不溶性のパエル受容体が非患者脳の10-30倍以上も蓄積していた。発現分布を検討した結果、パエル受容体は中枢神経では、オリゴデンドロサイトと黒質ドーパミンニューロンに発現し、他のニューロンでの発現は乏しかった。以上の事実から、折れたたみ不全パエル受容体の蓄積による小胞体ストレスがAR-PDの発症の本態と考えられる。さらに我々はパーキン結合たんぱく質としてHsp70とCHIPを同定した。CHIPはパーキンによるパエル受容体のインビトロでのユビキチン化を促進する作用があることがわかった。Hsp70にはパエル受容体の凝集・不溶化を防ぐ作用が認められた。またパエル受容体の過剰発現による細胞死はパーキン単独に比べパーキン、CHIP、Hsp70の共発現によって著しく抑制された。さらに小胞体ストレスの経過中にHsp70は急速に、CHIPとパーキンは緩やかに発現が上昇した。以上より、小胞体ストレス下ではHsp70が増加して折れたたみ不全パエル受容体の凝集・不溶化を防ぎ、次にパーキンとCHIPが動員されて分解するという巧妙な役割分担で効率的にパエル受容体の処理が行われていると考えられる。
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Research Products
(6 results)
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[Publications] Araya, R., Takahashi, R.他: "Yeast two-hybrid screening using consttitutive-active caspase-7 as bait in the identification of PA28 γ as an effector caspase substrate."Cell Death Differ.. 9. 322-328 (2002)
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[Publications] Imai, Y., Takahashi, R.他: "CHIP is associated with Parkin, a gene responsible for familial Parkinson's disease, and enhances its ubiquitin ligase activity."Mol.Cell. 10. 55-67 (2002)
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[Publications] Kobayashi, S., Takahashi, R.他: "Calpain-mediated X-linked inhibitor of apoptosis degradation in neutrophil apoptosis and its impairment in chronic neutrophilic leukemia."J.Biol.Chem. 277. 33968-33977 (2002)
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[Publications] Urushitani, U., Takahashi, R.他: "Proteasomal inhibition by misfolded mutant superoxide dismutase 1 induces selective motor neuron death in familial amyotrophic Iateral sclerosis."J.Neurochem. 83. 1030-1042 (2002)
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[Publications] Takahashi, R., ImaI, Y.他: "Parkin and ER stress"Ann.N.Y.Acad.Sci.. (印刷中). (2003)
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[Publications] 高橋 良輔: "パーキンの機能"生化学. 74. 471-476 (2002)
