再狭窄・動脈硬化に対する炎症制御による新しい遺伝子治療法の探索研究

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14207036
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 江頭 健輔 九州大学, 医学部附属病院, 講師 (60260379)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 北本 史朗 九州大学, 大学院・医学研究院, 日本学術振興会 特別研究員(PD) ; 市来 俊弘 九州大学, 医学部附属病院, 助手 (80311843) ; 竹下 彰 九州大学, 大学院・医学研究院, 教授 (30038814) ; 居石 克夫 九州大学, 大学院・医学研究院, 教授 (70108710) ; 臼井 真 九州大学, 大学院・医学研究院, 日本学術振興会 特別研究員(PD)
• Keywords: 炎症 / 動脈硬化 / 再狭窄 / 遺伝子治療 / 単球

Research Abstract

【背景】血管生物学的研究により、再狭窄・動脈硬化の分子機構の特徴は、「慢性的炎症性疾患」と認職されている。再狭窄・動脈硬化性病変において生じる炎症の特徴は単球・マクロファージの接着、浸潤、活性化であり、そのステップに必須の因子は単球走化性因子monocyte chemoattractant protein-1(MCP-1)である。
【目的】本研究の目的は、我々が独自に開発した抗MCP-1遺伝子治療法が実際にヒトの再狭窄・動脈硬化に対する新しい治療法になりうるかどうかを明らかにすることである。
【結果】
●安全性試験:7ND遺伝子(500μg/kg)あるいは対照プラスミドをサルに投与し、全身的ならびに局所的異常が生じるかどうかを検討した。7ND遺伝子導入により全身の炎症反応、急性毒性は生じなかった。遺伝子投与後、同部位の骨格筋に軽度の炎症が両群同等に生じた。全身主要臓器の病理組織学的所見は対照群と同等であった。
●バルーン傷害モデル:高コレステロール食負荷カニクイサル腸骨動脈をバルーンカテーテルを用いて傷害し、内膜肥厚モデルを作成した。7ND遣伝子導入によって血管傷害後数日以内に生じる単球浸潤が阻止され、4週間後に生じる内膜肥厚が抑制された。
【総括】
霊長類を用いた試験において7ND遺伝子導入の毒性は観察されなかったことから、7ND遺伝子導入の安全性が示唆された。さらに、バルーン傷害による実験的再狭窄における7ND遺伝子導入の有効性が明らかになった。

Research Products

• [Publications] Egashira K.: "Molecular Mechanisms Mediating Inflammation in Vascular disease -special Reference to Monocyte Chemoattractant Protein-1-"Hypertension. (印刷中). (2003)
• [Publications] Inaba S, Egashira K, Komori K: "Peripheral-blood or bone-marrow mononuclear cells for therapeutic angiogenesis?"Lancet. 306. 2083 (2002)
• [Publications] Usui M, Egashira K, Ohtani K, Kataoka C, Ishibashi M, Hiasa K, Katoh M, Zhao O, Kitamoto S, Takeshita A.: "Anti-Monocyte Chemoattractant Protein-1 Gene Therapy Inhibits Restenotic Changes (Neointimal Hyperplasia) After Balloon Injury in Rats and Monkeys"FASEB J. 16. 1838-1840 (2002)
• [Publications] Egashira K, et al.: "Importance of Monocyte Chemoattractant Protein-1 Pathway in Neointimal Hyperplasia After Peri-arterial Injury in Mice and Monkeys"Circulation Research. 90. 1167-1172 (2002)
• [Publications] Mori E, Komori K, Yamaoka T, Kataoka C, Takeshita A, Usui M, Egashira K, Sugimachi K.: "Essential Role of Monocyte Chemoattractant Protein-1 in the Development of Restenotic Changes (Neointimal Hyperplasis and Constrictive Remodeling) After Balloon Angioplasty in Hypercholesterolemic Rabbits"Circulation. 105. 2905-2910 (2002)