2003 Fiscal Year Annual Research Report
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14207042
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
須田 年生 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (60118453)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
平尾 敦 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (90343350)
大保 和之 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (70250751)
尾池 雄一 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (90312321)
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| Keywords | 幹細胞分化転換 / 造血幹細胞 / 血管幹細胞 / AML1 / TIE2受容体 / ES細胞 / Side Population / Hemangioblast |
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| Research Abstract |
本研究では、幹細胞の分化転換のなかで最も生理的で、実験系として優れている「造血幹細胞・血管幹細胞の相互転換と相互作用」に焦点を絞って研究を進めている。胎生期では背側大動脈の内腔に配列した腹側の血管内皮細胞が、その形質を失い造血細胞に分化転換する。この発生のスキームが成体における造血や血管新生でも通用するのか否かは明らかにされていない。本研究は、造血幹細胞と血管幹細胞の分化決定の機構を解析することを目的としている。
1)血管内造血発生の分子機構をin situで明らかにするのは難しいため、我々はES細胞から造血・血管幹細胞を誘導しその分子機構を明らかにしようとしている。ES細胞をストロマ細胞上で培養するとTIE2受容体陽性の細胞が誘導され、そのうち発現の高い細胞が、造血細胞および血管内皮細胞に高率に分化することが明らかとなった。TIE2欠損マウスES細胞を用いて、分化誘導をはかると、造血細胞は出現したが、血管細胞の出現は著しく低下した。このことは、TIE2が、胎生期造血には必須ではなく、血管新生には不可欠であるというin vivo dataと一致する。
2)蛍光色素排出率の高い成体骨髄Side Population (SP)細胞、いわゆる幹細胞集団を多種類の抗体を用いて分離し検討することにより、これらはGo期にある幹細胞であることが明らかとなった。さらに細胞周期制御遺伝子の一つであるAtaxia Telangiectasia Mutated (ATM)の遺伝子破壊マウスの骨髄ではこのGo期幹細胞が存在せず、一見、造血は正常であるものの、移植すると骨髄再建能がないことがわかった。これにより、幹細胞は、静止期と活動期の2相にあり、ATMは、細胞周期にある細胞をGoに入れるのに必要であることが示唆された(Ito K, Hirao A et al, in preparation)。
3)血管幹細胞の前駆細胞はFlk-1陽性である他に、TIE2受容体を発現していることを明らかにした。そのリガンドであるアンジオポエチンからのシグナルが幹細胞から内皮細胞への誘導に重要であることがわかった(Hamaguchi I et al, in preparation)
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Research Products
(10 results)
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[Publications] Oike Y, et al.: "Angiopoietin-related growth factor (AGF) promotes angiogenesis"Blood. (in press). (2004)
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[Publications] Tsunematsu R, et al.: "Mouse Fbw7/Sel-10/Cdc4 is required for notch degradation during vascular development."J.Biol.Chem.[Epub ahead of print]. DEC 12. (2003)
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[Publications] Hamada K, et al.: "Distinct roles of ephrin-B2 forward and EphB4 reverse signaling in endothelial cells."Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.. 23. 190-197 (2003)
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[Publications] Miyamoto T, et al.: "Differentiation and function of osteoclasts."The Keio Journal of Medicine. 52. 1-7 (2003)
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[Publications] Yamada Y, et al.: "Neuropilin-1 on hematopoietic cells as a source of vascular development."Blood. 101. 1801-1809 (2003)
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[Publications] Ohbo K, et al.: "Identification and characterization of stem cells in prepubertal spermatogenesis in mice."Dev.Biol.. 258. 209-225 (2003)
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[Publications] Oike Y, et al.: "Angiopoietin-related growth factor (AGF) promotes epidermal proliferation, remodeling and regeneration."Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 100. 9494-9499 (2003)
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[Publications] Li Z, et al.: "Defective smooth muscle development in qkI deficient mice."Dev.Growth Differ.. 45. 449-462 (2003)
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[Publications] Ito Y, et al.: "Inhibition of angiogenesis and vascular leakiness by angiopoietin-related protein 4."Cancer Res.. 63. 6651-6657 (2003)
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[Publications] Maekawa H, et al.: "Ephrin-B2 induces migration of endothelial cells through the phosphatidylinositol-3 kinase pathway and promotes angiogenesis in adult vasculature."Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol. 23. 190-197 (2003)
