2004 Fiscal Year Annual Research Report
ペプチド・蛋白質化学を基盤とするゲノム・プロテオーム情報収斂型創薬研究
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14207099
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
藤井 信孝 京都大学, 薬学研究科, 教授 (60109014)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大高 章 京都大学, 薬学研究科, 助教授 (20201973)
玉村 啓和 京都大学, 薬学研究科, 助教授 (80217182)
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| Keywords | ゲノム情報 / 蛋白質化学 / 環状ペプチド / 創薬テンプレート / 7回膜貫通型レセプター / HIV感染 / Germinal Center / リウマチ |
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| Research Abstract |
ゲノム情報を集約して見いだされる創薬標的に対して有効性の高い医薬品を開発するためには、蛋白質化学に立脚した創薬リード創出のための効率的な"翻訳プラットフォーム"の確立が国家的視点からも急務である。本年度はケミカルプロテオミクスに立脚した創薬基盤の革新という一つの座標軸を設定し、1)環状ペプチドをリエゾンとする高分子ペプチド蛋白質の低分子化および立体配座固定創薬テンプレートへの展開、2)有機金属化学を活用したペプチドの"高活性非ペプチド化"のための精密有機合成手法の確立、3)膜貫通型レセプター構築原理の解明とレセプターの動的挙動解析、4)再構成人工受容体系の開発と創薬リードスクリーニングへの活用、という項目に分けてこれらの有機的統合のもとに"ペプチド"をリエゾンとするゲノム情報収斂型創薬研究を推進した。具体的には、癌、エイズ、リウマチ等各種の難治性疾患との関連が指摘されている7回膜貫通型CXCR4-ケモカイン受容体に対する高分子ペプチド性拮抗剤の低分子化、非ペプチド化研究を実施しており、当該研究拠点で世界に先駆けて見い出したCXCR4-ケモカイン受容体の特異的拮抗剤をケミカルプローブとして、HlV感染、固形癌の転移、血液癌の増殖、リウマチの増悪等の疾病や生理的な恒常性維持に関連する同受容体の役割を明らかにした。また本拮抗剤をケミカルプローブとして、70年来の謎であった二次リンパ節Germinal Centerの形成におけるDark ZoneとLight Zoneの機能を解明した。一方、脂質二重膜を反応場とする新規な膜蛋白質化学合成法を開発し、CXCR4の完全化学合成に向けて光切断保護基の開発にも成功した。
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