新規摂食関連ペプチドとストレス反応-分子基盤と生理機能の解明-

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14370026
• Research Institution: University of Occupational and Environmental Health
• Principal Investigator: 上田 陽一 産業医科大学, 医学部, 教授 (10232745)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 芹野 良太 産業医科大学, 医学部, 助手 (00309957) ; 澁谷 泉 産業医科大学, 医学部, 助教授 (50162649)
• Keywords: ストレス反応 / 中枢性摂食調節 / オレキシン / ニューロメジンU / ガラニン様ペプチド / 視床下部-下垂体-副腎軸 / 下垂体後葉系

Research Abstract

Gタンパクに共役する7回膜貫通型受容体のうちリガンドが不明なオーファン受容体の内因性リガンドとして近年発見されたペプチドのストレス反応への関与について検討した。具体的には、オレキシン、ニューロメジンUおよびガラニン様ペプチド(GALP)に着目して、主に視床下部-下垂体系への影響を検討した。その結果、以下の点について明らかにした。
(1)オレキシンは視床下部外側野にその産生ニューロンが限局して存在する。これらのニューロンは、拘束ストレスおよび寒冷ストレスにより興奮することを明らかにした。また、ラット脳室内に投与したオレキシンは視床下部室傍核と扁桃中心核に存在するCRFニューロンを選択的に興奮させることを明らかにした。
(2)ニユーロメジンUのラット脳室内投与により視床下部室傍核に存在するCRFニューロンを興奮させることを明らかにした。なお、扁桃中心核のCRFニューロンは興奮させなかった。
(3)GALPは、下垂体後葉では後葉細胞で産生される。この産生は、浸透圧刺激、菌体毒素投与によるエンドトキシンショックおよび慢性炎症刺激により増加することを明らかにした。また、遺伝性肥満ラット(fa/fa)でも増加しており、レプチン非依存性の機序も存在することを明らかにした.後葉細胞が産生・分泌したGALPは下垂体後葉からのバゾプレッシン分泌を引き起こすことも明らかにした。GALPは弓状核ニューロンでも産生されており、浸透圧刺激では変化しないこと、エンドトキシンショックで増加することを見出した。
新規に発見された摂食関連ペプチドであるオレキシン、ニューロメジンUおよびGALPが、ストレスに対する内分泌反応の中軸をなす視床下部-下垂体-副腎系を賦活すること、下垂体後葉系を修飾することを明らかにした。

Research Products

• [Publications] Chu, C.et al.: "Enhanced effects of central angiotensin II on cardiovascular and drinking responses in inbred polydipsic (STRIN) mice."Brain Research. 962(1-2). 129-134 (2003)
• [Publications] Xu, R.et al.: "Orexin-B augments voltage-sated L-type Ca^<(2+)> current via protein kinase C-mediated signalling pathway in ovine somatotropes."Neuroendocrinology. 77(3). 141-152 (2003)
• [Publications] Onaka, T. et al.: "Intermittent footshock facilitates dendritic vasopressin release but suppresses vasopressin synthesis within the rat supraoptic nucleus."Journal of Neuroendocrinology. 15(7). 629-632 (2003)
• [Publications] Saito, J. et al.: "Induction of galanin-like peptide gene expression in the rat posterior pituitary gland during endotoxin shock and adjuvant arthritis."Molecular brain research. 113. 124-132 (2003)
• [Publications] Saito, J. et al.: "Osmotic stimuli increase brain-derived neurotrophic factor mRNA level in the rat subfornical organ."Neuroscience Letters. 347. 65-68 (2003)
• [Publications] Ueta, Y. et al.: "Involvement of novel feeding-related peptides in neuroendocrine response to stress."Experimental Biological Medicine. 228(10). 1168-1174 (2003)
• [Publications] Fujihara, H. et al.: "Six-hour selective REM sleep deprivation increases the expression of the galanin gene in the hypothalamus of rats."Molecular Brain Research. 119(2). 152-159 (2003)
• [Publications] Nomura, M. et al.: "Upregulation of corticotropin- releasing hormone gene expression in response to restraint stress in the hypothalamic paraventricular nucleus of oxytocin- deficient male mice."Journal of Neuroendocrinology. 15(11). 1054-1056 (2003)
• [Publications] Ozaki, Y. et al.: "Expression of the arginine vasopressin gene in response to salt loading in oxytocin gene knockout mice."Journal of Neuroendocrinology. 16. 39-44 (2003)
• [Publications] Sakamoto, F. et al.: "Centrally administered orexin-A activates corticotropin-releasing hormone (CRH)-containing neurons in the hypothalamic paraventricular nucleus and central amygdaloid nucleus of rats : possible involvement of central orexins on stress-activated central CRH neurons."Regulatory Peptides. 118. 183-191 (2003)
• [Publications] Saito, J. et al.: "Galanin-like peptide gene expression in the hypothalamus and posterior pituitary of the obese fa/fa rat."peptides. (in press).
• [Publications] 藤原 広明 他: "ストレス時にうごく脳内ペプチド-新規GPCRリガンドの場合-"CLINICAL NEUROSCIENCE 別冊. 21(9). 990-992 (2003)
• [Publications] 藤原 広明 他: "オレキシンと自律神経機能"CLINICAL NEUROSCIENCE 別冊. 21(12). 1411-1413 (2003)