リンパ球コリン作動系の免疫機能に及ぼす作用の分子薬理学的検討

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14370037
• Research Institution: Kyoritsu University of Pharmacy
• Principal Investigator: 川島 紘一郎 共立薬科大学, 薬学部, 教授 (70095008)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 藤本 和子 共立薬科大学, 薬学部, 助手 (50229043) ; 藤井 健志 共立薬科大学, 薬学部, 講師 (80255380)
• Keywords: アセチルコリン / リンパ球 / ムスカリン受容体 / MRL / lprマウス / プロスタグランディンE_2 / ノックアウトマウス

Research Abstract

アセチルコリン(ACh)は,一般に神経伝達物質として認識されている.しかしながら,我々は神経系をもたない真正細菌,菌類,植物,海綿などにもAChが存在することを発見した.従って,AChは生命の起源より細胞間機能調節因子として働いており,神経系をもつ生物が出現したときに神経伝達物質の一つとして利用されたと考えることができる.さらに我々はリンパ球がAChを産生し,AChに対する受容体を発現してことを発見し,リンパ球におけるコリン作動系の存在を提唱した.このリンパ球コリン作動系の生理的役割を解明し,新しい作用メカニズムをもつ免疫調整薬開発のための理論的根拠の構築を目的として,以下の検討を行なった.
1.免疫機能異常とリンパ球コリン作動系活性との関連の解明
免疫機能異常モデルとして,自己免疫性糸球体腎炎を発症するMRL/lprマウスを用いて正常マウスと比較した.糸球体腎炎が発症する20週令において,1)血液,2)胸腺,3)脾臓におけるリンパ球ACh含量の上昇が観察された.リンパ球におけるACh合成酵素の遺伝子発現の変化を検討中である.
2.プロスタグランディンE_2のTリンパ球におけるACh産生調節への関与の検討
T細胞白血病細胞株MOLT-3において,T細胞活性化因子フィトヘマグルチニン刺激時における,1)EP_4受容体サブタイプ発現が増強され,2)EP_4受容体作動薬はACh産生と遊離を上昇させた.
3.リンパ球機能に影響を及ぼすムスカリン受容体(mAChR)サブタイプの特定
各種mAChRノックアウト(KO)マウスを入手することができた.まず野生型マウスのリンパ球に発現しているmAChRサブタイプを調べた.その結果,M2-M5の4種のサブタイプが発現していることが判明した.KOマウスで確認中である.
これらの知見から,リンパ球コリン作動系が免疫機能調節に関与している可能性が確認された.

Research Products

• [Publications] Suenaga A, Fujii T, Kawashima K: "Enhancement of lymphoid cholinergic system by ONO-4819-CD, a novel prostaglandin EP4 receptor agonist, in MOLT-3 cells, a human leukemic T-cell line"Journal of Pharmacological Sciences. 88(Suppl). 119 (2002)
• [Publications] Kamimura Y, Fujii T, Kawashima K: "Expression level of muscarinic acetylcholine receptor(mAChR) mRNAs in mononuclear leukocytes (MNLs) of various mAChR gene knockout mice"Journal of Pharmacological Sciences. 91(Suppl). 284 (2003)
• [Publications] Fujimoto K, Fujii T, Kawashima K: "Increased acetylcholine contents in blood and lymphoid organs of MRL/Mp-lpr(MRL-lpr) mice, an immune accelerated model"Journal of Pharmacological Sciences. 91(Suppl). 286 (2003)