B細胞の発生分化のダイナミズム

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14370110
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 烏山 一 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (60195013)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 米川 博通 財団法人東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 副所長 (30142110) ; 森尾 友宏 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助教授 (30239628) ; 反町 典子 国立国際医療センター研究所, 消化器疾患研究部, 室長 (30217468)
• Keywords: B細胞分化 / プレB細胞レセプター / μH鎖 / 代替軽鎖 / 遺伝子再構成 / 品質管理 / 免疫不全症 / 自己免疫疾患

Research Abstract

骨髄におけるB細胞分化の過程で免疫グロブリン(Ig)遺伝子の再構成がおこり膨大なB細胞レパトリーが形成されるとともに危険な自己反応性B細胞は除去されて、有用なB細胞が末梢に供給される。このような抗原によるB細胞の選別は骨髄におけるB細胞分化の後期におこるが、VHファミリーの使用頻度の解析などからB細胞分化の初期においてもすでに抗原非依存性にμH鎖の選別・品質管理がおこることが示唆されている。そこで本研究では、B細胞初期分化過程でおこるH鎖遺伝子の機能的再構成によって作られてくるμH鎖がL鎖との会合以前にいったいどのようにしてどのような基準によって選別されるのかを、in vivo状態を反映した形で解析するシステムを構築した。マウス骨髄ならびに胎児肝臓のB前駆細胞を抗λ5抗体、抗μH鎖抗体ならびにpreBCR複合体特異的抗体(SL156)で細胞内多重染色し、flow cytometerで解析した結果、H鎖遺伝子の機能的再構成によって作られてくるμH鎖のうち、何と2/3〜3/4までが代替軽鎖と会合できない非機能的μH鎖であることが判明し、preBCRによるμH鎖の品質管理の重要性が明らかとなった。
代替軽鎖λ5欠損患者の骨髄B前駆細胞の解析から新たに同定した異型μH鎖(軽鎖・代替軽鎖非依存性μH鎖)の生体内での役割を明らかにするために、軽鎖・代替軽鎖非依存性μH鎖を発現するトランスジェニックを作製した。正常型μH鎖トランスジェニックマウスに比べて末梢B細胞数が激減しており、B細胞受容体ならびに共刺激分子CD19の発現低下が認められた。一方、腹腔内B1細胞数は増加しており、年齢とともに一部のマウスで自己抗体の産生が検出された。これらの結果は、μH鎖の品質管理の破綻が免疫不全症ならびに自己免疫疾患を引きおこすことを示唆している。

Research Products

• [Publications] Taguchi, T., Kiyokawa, N., mimori, K., Suzuki, T., Sekino, T., Nakajima, H., Saito, M., Katagiri, Y., Matsuo, N., Matsuo, Y., karasuyama, H., Fujimoto, J.: "Pre-BCR-mediated signal inhibits CD24-induced apoptosis in human pre-B cells."J.Immunol.. 170. 252-260 (2003)
• [Publications] Kubo, S., Nakayama, T., Matsuoka, K., Yonekawa, H., Karasuyama, H: "Long-term maintenance of IgE-mediated memory in mast cells in the absence of detectable serum IgE."J.Immunol.. 170. 775-780 (2003)
• [Publications] Sato, E., Hirahara, K., Wada, Y., Yoshitomi, T., Azuma, T., Matsuoka, K., Kubo, Taya, C., Yonekawa, H., Karasuyama, H., Shiraishi, A.: "Chronic inflammation in skin can be induced in IgE transgenic mice by a single challenge of multivalent antigen."J.Allergy Clin.Immunol.. 111. 143-148 (2003)
• [Publications] Tsuchiya, K., Kawano, Y., Kojima, T., Nagata, K., Takao, T., Okada, M., Shinohara, H., Maki, K., Toyama-Sorimachi, N., Miyasaka, N., Watanabe, M., Karasuyama, H.: "Molecular cloning and characterization of TPP36 and its isoform TPP32,novel substrates of Abl tyrosine kinase."FEBS lett.. 537. 203-209 (2003)
• [Publications] Saijo, K., Schmedt, C., Su, I-h., Karasuyama, H., Lowell, C.A., Reth, M., Adachi, T., Patke, A., Santana, A., Tarakhovsky, A: "Essential role of Src-family protein tyrosine kinases in NF-・B activation during B cell development."Nature Immunol.. 4. 274-279 (2003)
• [Publications] Maezawa, Y., Nakajima, H., Kumano, K., Kubo, S., Karasuyama, H., Iwamoto, I.: "Role of IgE in Th2 cell-mediated allergic airway inflammation."Int Arch Allergy Immunol. 131 Suppl 1. 2-6 (2003)
• [Publications] Terauchi, M., Koi, H., Hayano, C., Toyama-Sorimachi, N., Karasuyama, H., Yamanashi, Y., Aso, T., Shirakata, M.: "Placental extravillous cytotrophoblasts persistently express class I major histocompatibility complex molecules after human cyotomegalovirus infection."J.Virol.. 77. 8187-8195 (2003)
• [Publications] Kawashima, I., Yoshida, Y., Taya, C., Shitara, H., Yonekawa, H., Karasuyama H., Tada, N., Furukawa, K., Tai, T: "Expansion of natural killer cells in mice transgenic for IgM antibody to ganglioside GD2 : demonstration of prolonged survival after challenge with syngeneic tumor cells."Int.J.Oncol. 23. 381-388 (2003)
• [Publications] Toyama-Sorimachi, N., Tsujimura, Y., Maruya, M., Onoda, A., Kubota, T., Koyasu, S., Inaba, K., Karasuyama, H.: "Ly49Q, a member of Ly49 family that is selectively expressed on myeloid lineage cells and involved in regulation of cytoskeletal architecture."Proc.Natl.Acad.Sci.USA.. 101. 1016-1021 (2004)