2002 Fiscal Year Annual Research Report

TNF/TNF受容体ファミリー分子の生理的・病理的機能の解析

Research Project

Project/Area Number	14370117
Research Institution	Juntendo University
Principal Investigator	八木田秀雄順天堂大学, 医学部, 助教授 (30182306)
Keywords	腫瘍免疫 / 移植 / 自己免疫 / GVHD / 細胞死 / TRAIL / TWEAK / FasL
Research Abstract	(1)マウスTRAILに対する中和抗体の投与あるいはTRAIL欠損マウスを用いて、腫瘍の肝転移の内在性抑制因子してTRAILが重要な役割を果たしていることを示した。(2)マウスTRAILに対する中和抗体をmethylcholanthreneによる化学発がん系や、p53欠損マウスでの腫瘍の自然発生系に投与し、TRAILは腫瘍発生に対するNK細胞およびIFN-γ依存性の免疫監視機構の主要なエフェクター分子であることを示した。(3)TRAIL欠損マウス由来のT細胞を骨髄移植系に用い、TRAILはgraft-versus-host disease(GVHD)には関与しないが、graft-versns-tumor(GVT)活性に重要であることを示した。(4)マウスTRAILに対する中和抗体を用い、TRAILが抗体産生細胞(plasma cell)の除去に関与する事を示した。(5)Recombinant TWEAK及びTWEAKに対する中和抗体を用い、TWEAKが特定の腫瘍細胞株に対して、TNF依存性あるいはカスパーゼ依存性のアポトーシス、またはカスパーゼ非依存性のネクローシスを誘導することを示した。(6)新たに見い出されたTWEAK受容体(Fn14)に対する抗体を作製し、種々の腫瘍細胞に対するTWEAKの作用は全てFn14を介することを示した。(7)血管内皮細胞に対するTWEAKの起炎症効果(接着分子の発現亢進、ケモカイン産生等)もまたFn14を介することを示した。(8)若齢のNODマウスにFasLに対する中和抗体を投与すると糖尿病を発症しなくなることから、Fas/FasLが自己免疫反応の成立に必須であることが示唆された。(9)NK細胞上のCD27を介した腫瘍細胞上のCD70の認識は、IFN-γ産生を介して腫瘍特異的なメモリーT細胞(Th1及びCTL)の誘導に働くことを示した。(10)マウス4-1BB(CD137)リガンド(CD137L)に対する抗体を作製し、樹状細胞(DC)上にはCD137とCD137Lの両者が発現し、DCの活性化に関わることを示した。(11)ラット小腸移植系にOX40(CD134)リガンド(CD134L)に対する中和抗体を投与し、CD134Lが拒絶に関与することを示した。(12)マウスの骨髄移植系にCD134Lに対する中和抗体を投与し、CD134LがGVHDの成立に深く関与することを示した。

Research Products

(12 results)

All Other

All Publications (12 results)

[Publications] Seki, N.: "Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand-mediated apoptosis is an important endogeneous mechanism for resistance to liver metastases in murine renalcancer"Cancer Res.. 63. 207-213 (2003)
[Publications] Takeda, K.: "Critical role for tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand in immune surveillance against tumor development"J.Exp.Med.. 195. 171-179 (2002)
[Publications] Schmaltz, C.: "T cells require TRAIL for optimal graft-versus-tumor activity"Nature Med.. 8. 1433-1437 (2002)
[Publications] Ursini-Siegel, J.: "TRAIL/Apo-2 ligand induces primary plasma cell apoptosis"J.Immunol.. 169. 5505-5513 (2002)
[Publications] Nakayama, M.: "Multiple pathways of TWEAK-induced cell death"J.Immunol.. 168. 734-743 (2002)
[Publications] Nakayama, M.: "Fibroblast growth factor-inducible 14 mediates multiple pathways of TWEAK-induced cell death"J.Immunol.. 170. 341-348 (2003)
[Publications] Harada, N.: "Pro-inflammatory effect of TWEAK/Fn14 interaction on human umbilical vein endothelial cells"Biochem.Bioph.Res.Comm.. 299. 488-493 (2002)
[Publications] Nakayama, M.: "Fas/Fas ligand interactions play an essential role in the initiation of murine autoimmune diabetes"Diabetes. 51. 1391-1397 (2002)
[Publications] Kelly, J.M.: "Induction of tumor-specific T cell memory by NK cell-mediated tumor rejection"Nature Immunol.. 3. 83-90 (2002)
[Publications] Futagawa, T.: "Expression and function of 4-1BB and 4-1BB ligand on murine dendritic cells"Int.Immunol.. 14. 275-286 (2002)
[Publications] Tian, L.: "Association of the CD134/CD134L constimulatory pathway with acute rejection of small bowel allograft"Transplantation. 74. 133-138 (2002)
[Publications] Blazar, B.R.: "Ligation of OX40 (CD134) regulates graft-versus-host disease (GVHD) and graft rejection in allageneic bone marrow transplant (BMT) recipients"Blood. (in press). (2003)

2002 Fiscal Year Annual Research Report

TNF/TNF受容体ファミリー分子の生理的・病理的機能の解析

Principal Investigator

八木田 秀雄 順天堂大学, 医学部, 助教授 (30182306)

Research Products

[Publications] Seki, N.: "Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand-mediated apoptosis is an important endogeneous mechanism for resistance to liver metastases in murine renalcancer"Cancer Res.. 63. 207-213 (2003)

[Publications] Takeda, K.: "Critical role for tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand in immune surveillance against tumor development"J.Exp.Med.. 195. 171-179 (2002)

[Publications] Schmaltz, C.: "T cells require TRAIL for optimal graft-versus-tumor activity"Nature Med.. 8. 1433-1437 (2002)

[Publications] Ursini-Siegel, J.: "TRAIL/Apo-2 ligand induces primary plasma cell apoptosis"J.Immunol.. 169. 5505-5513 (2002)

[Publications] Nakayama, M.: "Multiple pathways of TWEAK-induced cell death"J.Immunol.. 168. 734-743 (2002)

[Publications] Nakayama, M.: "Fibroblast growth factor-inducible 14 mediates multiple pathways of TWEAK-induced cell death"J.Immunol.. 170. 341-348 (2003)

[Publications] Harada, N.: "Pro-inflammatory effect of TWEAK/Fn14 interaction on human umbilical vein endothelial cells"Biochem.Bioph.Res.Comm.. 299. 488-493 (2002)

[Publications] Nakayama, M.: "Fas/Fas ligand interactions play an essential role in the initiation of murine autoimmune diabetes"Diabetes. 51. 1391-1397 (2002)

[Publications] Kelly, J.M.: "Induction of tumor-specific T cell memory by NK cell-mediated tumor rejection"Nature Immunol.. 3. 83-90 (2002)

[Publications] Futagawa, T.: "Expression and function of 4-1BB and 4-1BB ligand on murine dendritic cells"Int.Immunol.. 14. 275-286 (2002)

[Publications] Tian, L.: "Association of the CD134/CD134L constimulatory pathway with acute rejection of small bowel allograft"Transplantation. 74. 133-138 (2002)

[Publications] Blazar, B.R.: "Ligation of OX40 (CD134) regulates graft-versus-host disease (GVHD) and graft rejection in allageneic bone marrow transplant (BMT) recipients"Blood. (in press). (2003)

八木田秀雄順天堂大学, 医学部, 助教授 (30182306)