核内受容体を介した農薬類の内分泌撹乱作用の機構解明・リスク評価

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14370121
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 那須 民江 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (10020794)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 市原 学 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (90252238) ; 青山 俊文 信州大学, 医学部, 教授 (50231105)
• Keywords: 2,4-dichlorophenoxyacetic acid / テストステロン / コレステロール / ライディッヒ細胞 / PPARα / テストステロン合成系 / コレステロールde novo合成 / セルトリ細胞

Research Abstract

2,4-dichlorophenoxyacetic acid(2,4-D)は広く使用されている除草剤であり、内分泌攪乱作用を有する可能性が指摘されている。2,4-Dを投与した雄マウスにおいて、(1)テストステロンの低下(2)精細管上皮組織の障害(3)セルトリ細胞の空胞化が生じることが発見された。peroxisome Proliferator-activated receptor α(PPARα)-nullマウスではテストステロンの更なる低下は認められず、形態学的変化は軽微であった。よって、これらの変化は主にPPARαの活性化を介して生じるものと判断された。これらの現象の機構解明のため、Leydig cellsにおけるコレステロール量の変化および(a)コレステロールの取り込み(b)コレステロールde novo合成、(c)テストステロン合成に関わる主な蛋白の発現について解析した。2,4-D投与により、HMG-CoA reductaseとHMG-CoA synthase mRNAの発現がPPARα依存的に著しく低下し、多分それが主たる原因となり、Leydig cells内のコレステロール,特にコレステロールエステル量が激減したものと思われた。2,4-D投与により、テストステロン合成能力それ自体はあまり変化しないが、precursorであるコレステロール量の減少がテストステロン合成量の低下を生じたものと思われる。一方、constitutive conditionにおけるPPARα-nullマウスでは、テストステロンがかなり低いことがわかった。この低下は、Leydig cellsにおける少なくとも4種のテストステロン合成系の酵素の発現がかなり低いことに由来すると判断された。加えて、HMG-CoA reductaseやHMG-CoA synthaseの発現もかなり低いことがわかった。これらの発見は、PPARαがLeydig cellsにおけるコレステロールおよびテストステロン合成のconstitutive regulationに関与するという新たな生理機能を明らかにした点で重要である。

Research Products

• [Publications] Nakajima T, Yamanoshita O, Kamijima M, Kishi R, Ichihara G: "Generalized skin reactions in relation to trichloroethylene exposure : a review from the viewpoint of drug-metabolizing enzymes"J Occup Health. 45. (2003)
• [Publications] Nakajima T, Ichihara G, Kamijima M, Itohara S, Aoyama T.: "Functional activation of peroxisome proliferators-activated receptor a (PPARα) by environmental chemicals in relation to their toxicities"Nagoya J Med Sci. 65. 85-94 (2002)
• [Publications] 那須民江, 山田哲也, 古橋功一: "内分泌かく乱化学物質の毒性機序とリスク評価"現代医学. 50. 5-69 (2002)