食品成分を用いた癌の「遺伝子調節化学予防法」の開発に向けての基礎的研究

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14370126
• Research Institution: Kyoto Prefectural University of Medicine
• Principal Investigator: 酒井 敏行 京都府立医科大学, 医学研究科, 教授 (20186993)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 吉田 達士 京都府立医科大学, 医学研究科, 助手 (80315936) ; 松崎 洋一郎 京都府立医科大学, 医学研究科, 助手 (70282522) ; 曽和 義広 京都府立医科大学, 医学研究科, 講師 (70315935) ; 神山 順 京都府立医科大学, 医学研究科, 助手 (20257538)
• Keywords: 酪酸 / p19 / p18 / p15 / TPA / DR5 / TRAIL / ルテオリン

Research Abstract

p53やRBなどの癌抑制遺伝子の失活が発癌過程において本質的な役割を担っていることが明らかにされてきている。我々はp53-RB経路を再活性化させる薬剤を探索し癌の化学予防薬の開発を試みた。
食物繊維の代謝産物である酪酸がp19遺伝子の発現を活性化することを報告していたが、その活性化機構をより詳細に検討した。p19の活性化にはプロモーターのSp1結合部位が関係し、転写抑制因子HDAC2がプロモーターから離れることが活性化の要因であると考えられた(Oncogene, Yokota, T.et al.)。また酪酸はp15の誘導も誘導することを明らかにし、この誘導もプロモーター領域を介しておこることを示した(FEBS Letters, Hitomi, T.et al.)。
発癌プロモーターとして知られているTPAがp18遺伝子の発現を減弱させることを見い出した。この効果はpKC依存的であることをpKC阻害剤を用いて明らかにした。また、この発現抑制効果はp18遺伝子のプロモーター領域を介していることを明らかにした。これらの結果は発癌機構においてp18の量的減少が関与していることを示唆している(Oncogene, Matsuzaki, Y.et al.)。
酪酸がp53下流遺伝子の一つDR5の発現を誘導することを見い出した。DR5のリガンドであるTRAILと酪酸の併用は相乗的に癌細胞にアポトーシスを誘導した。しかしながら、この併用は正常血球細胞に対してはほとんどアポトーシスを誘導せず、癌特異的に殺細胞効果を持つ可能性を示した(現在、投稿中)。
食物フラボノイドの一つであるルテオリンがgadd45の発現を誘導することを見い出し、この効果はプロモーター領域を介していることを明らかにした。

Research Products

• [Publications] Matsuzaki, Y.et al.: "Activation of protein kinase C promotes human cancer cell growth through down-regulation of p18^<INK4c>"Oncogene. (in press).
• [Publications] Yokota, T.et al.: "Histone deacetylase inhibitors activate INK4d gene through Sp1 site in its promoter"Oncogene. (in press).
• [Publications] Yoshida, T.et al.: "Promoter of TRAIL-R2 gene"Vitamins and Hormones. (in press).
• [Publications] Kanazawa, M.et al.: "Isoliquirtigenin inhibits the growth of prostate cancer"European Urology. 43. 580-586 (2003)
• [Publications] Bruemmer, D.et al.: "Regulation of the growth arrest and DNA damage-inducible gene 45 (GADD45) by peroxisome proliferator-activated receptor gamma in vascular smooth muscle cells"Circulation Research. 93. 38-47 (2003)
• [Publications] Hirose, T.et al.: "p53-independent induction of Gadd45 by histone deacetylase inhibitor : co-ordinate regulation by transcription factors Oct-1 and NF-Y"Oncogene. 22. 7762-7773 (2003)
• [Publications] Marabese, M.et al.: "DNA damage induces transcriptional activation of p73 by removing C-EBPα repression on E2F1"Nucleic Acids Research. 31. 6624-6632 (2003)
• [Publications] Saito, S.et al.: "15-deoxy-D12,14-prostaglandin J2 induces apoptosis through activation of the CHOP gene in HeLa cells"Biochemical and Biophysical Research Communication. 311. 17-23 (2003)
• [Publications] Hitomi, T.et al.: "p15INK4b in HDAC inhibitior-induced growth arrest"FEBS Letters. 554. 347-350 (2003)