ヘリコバクター・ピロリ感染による胃病変発症の分子機構

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14370171
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 畠山 昌則 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 教授 (40189551)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 東 健 福井医科大学, 医学部, 助教授 (60221040) ; 浅香 正博 北海道大学, 大学院・医学研究科, 教授 (10113507)
• Keywords: ヘリコバクター・ピロリ菌 / CagA / チロシンリン酸化 / 分子多型性 / SHP-2 / オーダーメイド治療

Research Abstract

ヘリコバクター・ピロリ菌由来病原因子CagAは、胃上皮細胞内に注入されチロシンリン酸化を受ける。リン酸化CagAはSHP-2と結合し細胞内シグナル伝達系を撹乱する。CagAのリン酸化部位となるEPIYAモチーフはその数ならびに周辺アミノ酸配列が単離されるピロリ菌菌株ごとに異なるという特徴を示す。西欧分離株に由来するCagAはEPIYAモチーフを含む34アミノ酸からなる「繰り返し配列」を0-4回有する。これら西洋型CagAのチロシンリン酸化レベル、SHP-2結合能ならびに増殖因子様活性の強さは「繰り返し配列」の数に依存した。一方、日本など東アジアで単離されるピロリ菌菌株由来CagAはこの「繰り返し配列」をもたず、西洋型とは異なる周辺アミノ酸を持つ単一のEPIYAモチーフがチロシンリン酸化部位となる。東アジア型CagAは西洋型CagAに比べ高親和性SHP-2結合能を示し、より強い細胞増殖因子様活性を保持していた。さらに、西洋型CagAならびに東アジア型CagAのEPIYAモチーフ周辺アミノ酸配列の比較から、CagAのSHP-2親和性を規定するアミノ酸を同定した。このアミノ酸はリン酸化チロシン残基のC末側5番目に位置し、西洋型CagAではアスパラギン酸、東アジア型CagAではフェニルアラニンとなる。日本を含む東アジアでは、西洋諸国に比べSHP-2結合能ならびに増殖因子様活性の強いCagAを保有するピロリ菌が蔓延していることが明らかとなった。このCagA活性の違いが東アジア諸国における胃癌多発の一因となっている可能性が示唆される。また、西洋型CagAでは、「繰り返し配列」の数の違いが病原性、発癌性の強弱を規定している可能性が推察された。今後、ピロリ菌感染者のCagA多型をもとにした臨床予後予測ならびにオーダーメイド治療の樹立が期待される。

Research Products

• [Publications] Higashi, H.: "SHP-2 tyrosine phosphatase as an intracellular target of Helicobacter pylori CagA protein"Science. 295. 683-686 (2002)
• [Publications] Higashi, H.: "Biological activity of the Helicobacter pylori virulence factor CagA is determined by variation in the tyrosine phosphorylation sites"Proc. Natl. Acad. Sci. USA.. 99. 14428-14433 (2002)
• [Publications] Tono-oka, S.: "Unusual enzymatic hydrolysis of NAD by solubilized form of NAD+ glycohydrase"Chem. Pharm. Bull.. 50. 831-833 (2002)
• [Publications] Yamada, M.: "Role of pRB-family/E2F complex in the inhibition of IL-3-dependent lymphoid cell proliferation"Cytokine. 17. 91-97 (2002)
• [Publications] Hatakeyama, M.: "Deregulation of SHP-2 tyrosine phosphatase by the Helicobacter pylori virulence factor CagA"Keio J. Med.. 51. 26-32 (2002)
• [Publications] Yamazaki, S.: "The CagA protein of Helicobacter pylori is translocated into epithelial cells and binds to SHP-2 in human gastric mucosa"J. Infect. Dis.. 187. 334-337 (2003)
• [Publications] Tsutsumi, R.: "Attenuation of Helicobacter pylori CagA-SHP-2 signaling by interaction between CagA and C-terminal Src kinase"J. Biol. Chem.. 278. 3664-3670 (2003)
• [Publications] Hatakeyama, M.: "Helicobacter pylori CagA -a potential bacterial oncoprotein that functionally mimics the mammalian Gab family of adaptor proteins"Microbes Infect.. (in press). (2003)
• [Publications] Hatakeyama, M.: "Helicobacter pylori CagA as a potential bacterial oncoprotein in gastric carcinogenesis"Pathol. Biol.. (in press). (2003)
• [Publications] Takebayashi, T.: "NE-kB-dependent induction of cyclin Dl by pRB family proteins and tumor-derived pRB mutants"J. Biol. Chem.. (in press). (2003)