胃上皮細胞の癌化過程における炎症制サイトカインと増殖因子の相互作用

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14370181
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 篠村 恭久 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (90162619)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 藤本 敬 大阪大学, 医学部附属病院, 医員(臨床研究) ; 村山 洋子 大阪大学, 医学系研究科, 助手 ; 清原 達也 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (50322178)
• Keywords: 胃癌 / Helicobacter pylori / ガストリン / IL-1 / NF-κB / p38-MAPK / メチル化 / 胃炎

Research Abstract

私共は、皺襞肥大型胃炎がHelicobacter pylori(H.Pylori)感染によって惹起されること、この胃炎において高ガストリン血症と胃粘膜におけるIL-1βなどの炎症性サイトカインや増殖因子の産生亢進がみられることを明らかにしてきた。皺襞肥大型胃炎患者は胃癌の合併が多いことが示されており、胃癌発生の高危険群と考えられる。皺襞肥大型胃炎患者において胃液中の変異原性をAmesテストにより測定し、また胃粘膜内の8-ヒドロキシデオキシグアノシン値を測定した。その結果、胃液中の変異原性および胃体部の8-ヒドロキシデオキシグアノシン値が皺襞肥大を認めない患者に比較して有意に高いことが明らかになった。発癌過程におけるDNAメチル化の関与が想定されていることから、皺襞肥大型胃炎粘膜におけるDNAメチル化について解析した。皺襞肥大型胃炎患者の生検材料を用いた検討において胃粘膜にTHBS-1やDAPkinaseなどの遺伝子のDNAメチル化が高頻度に認められることが明らかになった。皺襞肥大型胃炎の病態に関与するガストリンと炎症性サイトカインは胃癌の発生進展過程に重要な役割を担っていることが推定される。私共はガストリンがHB-EGFやアンフィレグリンなどの胃上皮細胞の増殖因子の産生を促進することを既に報告しているが、さらに、ガストリンはNF-κBを活性化して胃上皮細胞のケモカイン産生を亢進させることを示した。ガストリンによるケモカイン産生の細胞内シグナルを検討した結果、NF-κBの活性化が関与し、その活性化にはPKCおよびTRAF6/NIK/IKKカスケードが関与することが明らかになった。またガストリンはIL-1と協調してNF-κBおよびp38-MAPKを活性化することを観察した。

Research Products

• [Publications] K.Kinoshita, et al.: "Absence of c-kit gene mutations in gastrointestinal stromal tumours from neurofibromatosis type 1 patients"J Pathol. 202(1). 80-85 (2004)
• [Publications] M.Ogasa, et al.: "Gastrin activates nuclear factor kappaB through a protein kinase C dependent pathway involving NFkappaB inducing kinase, inhibitor kappaB kinase, and tumour necrosis factor receptor associated factor 6 in MKN-28 cells transfected with gastrin receptor"Gut. 52(6). 813-819 (2003)
• [Publications] Y.Kamada, et al.: "Enhanced carbon tetrachloride-induced liver fibrosis in mice lacking adiponectin"Gastroenterology. 125(6). 1796-1807 (2003)
• [Publications] H.Nishibayashi, et al.: "Helicobacter pylori-induced enlarged-fold gastritis is associated with increased mutagenicity of gastric juice, increased oxidative DNA damage, and an increased risk of gastric carcinoma"J Gastroenterol Hepatol. 18(12). 1384-1391 (2003)
• [Publications] K.Kinoshita, et al.: "Endoscopic ultrasonography-guided fine needle aspiration biopsy in follow-up patients with gastrointestinal stromal tumours"Eur J Gastroenterol Hepatol. 15(11). 1189-1193 (2003)
• [Publications] S.Hirota, et al.: "Gain-of-function mutations of platelet-derived growth factor receptor gene in gastrointestinal stromal tumors"Gastroenterology. 125(3). 660-667 (2003)
• [Publications] Chen, K., et al.: "Imatinib inhibits various types of activating mutant kit found in gastrointestinal stromal tumors"Int J Cancer. 105(1). 130-135 (2003)
• [Publications] K.Kinoshita, et al.: "c-kit gene mutation at exon 17 or 13 is very rare in sporadic gastrointestinal stromal tumors"J Gastroenterol Hepatol. 18(2). 147-151 (2003)